Aplicación de las condiciones óptimas a diversos sustratos

Una vez optimizadas las condiciones de reacción, éstas fueron aplicadas a una variedad de aldehídos y alquinos terminales (Esquema 43).

Esquema 43. Condiciones generales para la síntesis de chalconas catalizada por

NPsCu/C.

Inicialmente se estudió la síntesis de chalconas heterocíclicas (Tabla 24). Así, partiendo de 2-piridincarbaldehído (1l) y fenilacetileno (3a) o fenilacetilenos sustituidos (3g y 3i), se obtuvieron las correspondientes chalconas con rendimientos entre 63–77% (Tabla 24, entradas 1–3).

También se estudió la reacción de 6-metil-2-piridincarbaldehído (1n) con fenilacetileno (3a), pero el rendimiento de la chalcona 11na bajó al 48% (Tabla 24, entrada 4). Otros derivados de 2-piridincarbaldehído sustituidos en la posición 6, como 6-bromo-2-piridincarbaldehído (1o) y 6-metoxi-2- piridincarbaldehído (1p), se hicieron reaccionar con los alquinos 3a y 3c, siendo los rendimientos más bajos para los derivados bromados y alcanzando un mayor rendimiento para la chalcona 11pc, que se obtuvo en un 70% (Tabla 24, entradas 5–8).

Así mismo, el catalizador de NPsCu/C fue aplicado a 2- quinolincarbaldehído (1m) con fenilacetileno (3a) o 4-bromofenilacetileno (3i), para dar las correspondientes chalconas 11ma y 11mi con rendimientos moderados (Tabla 24, entradas 9 y 10).

Sin embargo, la síntesis de chalconas no fue posible cuando se utilizaron con estos dos aldehídos (1l y 1m), fenilacetilenos sustituidos con grupos donadores de electrones, tales como 4-metoxifenilacetileno o 4-N,N-

Capítulo III.- Discusión de resultados

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dimetilfenilacetileno, observando en algún caso la formación de la indolizina correspondiente. Tampoco se obtuvo la chalcona con alquinos alifáticos, incluyendo trimetilsililacetileno, alcohol propargílico, propiolato de etilo o propiolamida.

Por otro lado, se probaron aldehídos heterocíclicos de cinco miembros como 1-metil-2-imidazolcarbaldehído (1q) y 2-tiazolcarbaldehído (1r) con fenilacetileno (3a), y el aldehído 1q también con 4-trifluorometilfenilacetileno (3c), dando lugar a las chalconas esperadas con rendimientos entre 30–55% (Tabla 24, entradas 11–13).

Con otros aldehídos de cinco miembros heteroaromáticos, como 2- pirrolcarbaldehído y N-metil-2-pirrolcarbaldehído, aparte de los materiales de partida, sólo se observó el producto de homoacoplamiento del fenilacetileno. Sin embargo, con 2-tiofencarbaldehído o furfural, se obtuvieron los correspondientes compuestos de acoplamiento A3 _{con buenas conversiones} (80 y 95%, respectivamente).

Tabla 24. Síntesis de chalconas heterocíclicas a partir de aldehídos y

alquinos catalizada por NPsCu/C.a

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a _{Reacción llevada a cabo utilizando 1 (0.5 mmol), 3 (0.5 mmol), piperidina (2a, 0.5 mmol), NPsCu/C}

(20.0 mg, 0.5 mol%), 70 ºC, sin disolvente. b _{Rendimiento del producto aislado por columna}

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Cuando se abordó la síntesis multicomponente de propargilaminas en el capítulo I, se detectó en un par de casos la formación de la chalcona. Por ello, se consideró oportuno tratar de extender esta metodología a chalconas no heteroaromáticas. Con benzaldehído (1a) se probaron diferentes fenilacetilenos sustituidos, tanto con grupos dadores como aceptores de electrones, y alquinos alifáticos, pero en ningún caso se observó más de un 27% de conversión en la correspondiente chalcona, formándose también como subproductos el compuesto de acoplamiento A3 _{y el de homoacoplamiento del} alquino.

El siguiente aldehído que se probó fue 4-cianobenzaldehído (1e) con fenilacetileno (3a), dando lugar a la chalcona (E)-4-cinamoilbenzonitrilo (11ea) con rendimiento moderado en 12 h de reacción (Tabla 25, entrada 1). Para estos sustratos se comprobó que la chalcona correspondiente se obtenía con el mismo rendimiento añadiendo la cuarta parte del catalizador que se utilizaba para la síntesis de chalconas heterocíclicas (5 mg de catalizador para 0.5 mmol de aldehído, 0.13 mol% NPsCu). Del mismo modo, se obtuvo buen rendimiento cuando se combinó el aldehído 1e con 4- (trifluorometil)fenilacetileno (3c) (Tabla 25, entrada 2). Para el resto de fenilacetilenos sustituidos utilizados anteriormente y benzaldehído, la conversión en la correspondiente chalcona varió entre el 12–38% (4- bromofenilacetileno 10%, 4-etinilbenzoato de metilo 22%, 4- metilfenilacetileno 34%, 4-metoxifenilacetileno 38% y 4-etinil-N,N- dimetilanilina 12%), no observándose su formación para alquinos alifáticos.

Se utilizaron otros aldehídos aromáticos sustituidos con grupos aceptores de electrones, como 4-nitrobenzaldehído (1s) con los alquinos 3a y 3c, pero las chalconas 11sa y 11sc se obtuvieron con rendimientos bajos (Tabla 25, entradas 3 y 4). Cuando el grupo nitro en este aldehído estaba en la posición 2 ó 3 del anillo aromático, sólo se obtuvo un 8% de conversión en la correspondiente chalcona.

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a _{Reacción llevada a cabo utilizando 1 (0.5 mmol), 3 (0.5 mmol), piperidina (2a, 0.5 mmol), NPsCu/C}

(5.0 mg, 0.13 mol%), 70 ºC, sin disolvente. b _{Rendimiento del producto aislado por columna}

cromatográfica (hexano/EtOAc). c _{NPsCu/C (20.0 mg, 0.5 mol%).}

Con 4-acetilbenzaldehído (1t), los alquinos 3a y 3c dieron lugar a las chalconas 11ta y 11tc con un 18 y 46% de rendimiento, respectivamente (Tabla 25, entradas 5 y 6).

Tabla 25. Síntesis de chalconas a partir de aldehídos y alquinos

catalizada por NPsCu/C.a

Otros aldehídos aromáticos como 4-N,N-dimetilaminobenzaldehído, 4- bromobenzaldehído, 4-metilbenzaldehído, 4-metoxibenzaldehído, piperonal, y aldehídos no aromáticos como formaldehido o nonanal, así como N,N-

Capítulo III.- Discusión de resultados

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dimetilformamida con fenilacetileno, dieron lugar al producto de A3 _{y de} homoacoplamiento de fenilacetileno. Sólo se observó un 10% de la chalcona correspondiente con cinamaldehído y fenilacetileno.

Aunque, en general, la metodología descrita aquí conduce a las chalconas con rendimientos modestos, conviene recordar que, bajo las mismas condiciones de reacción, puede tener lugar el homoacoplamiento del alquino, el acoplamiento A3 _{y la formación de indolizinas (para aldehídos} heteroaromáticos).

Se debe de comentar que se pudo sintetizar la chalcona 11ea escalando a 2 mmol la reacción de 4-cianobenzaldehído (1e), fenilacetileno (3a) y piperidina (2a), pero utilizando tan sólo 5 mg de NPsCu/C (0.03 mol%), y obteniendo un 71% de conversión en la chalcona 11ea (Esquema 44).

Esquema 44

Por último, destacar que todas las chalconas representadas en las tablas 23 y 24 se obtuvieron con exclusiva diastereoselectividad E.

3.3. Estabilidad y reutilización del catalizador

El catalizador NPsCu/C resultó ser de fácil manipulación, ya que no fue necesaria una atmósfera inerte para utilizarlo en los experimentos. Además, se pudo reutilizar en la síntesis de chalconas varias veces (Figura 41). La reutilización se hizo a través de una simple filtración y lavado del catalizador

Capítulo III.- Discusión de resultados 169 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 85 78 64 64 Conversión (%) Ciclo

con dietil éter. Una vez secado, se volvió a agregar el catalizador al tubo de reacción con los respectivos sustratos.

El catalizador no se pudo reutilizar en la reacción de 2- piridincarbaldehído (1a) y fenilacetileno (3a), pero sí en la de 4- cianobenzaldehído (1e) y fenilacetileno (3a). Este comportamiento apunta a un posible efecto de envenenamiento del catalizador por parte de los derivados heteroaromáticos que, como se ha comentado anteriormente,152 _{pueden formar} complejos con cobre. La correspondiente chalcona (11ea) se obtuvo con conversiones de buenas a moderadas hasta el cuarto ciclo, como se muestra en la Figura 45. Se obtuvieron resultados similares cuando la recuperación del catalizador se hizo por centrifugado en lugar de filtrado.

Figura 45 Reciclado de NPsCu/C en la síntesis de la chalcona 11ea.

3.4. Comparación con otros catalizadores

Se comparó la actividad catalítica del catalizador NPsCu/C con la de diferentes catalizadores de cobre comerciales, tales como CuCl, CuCl2, Cu2O,

152_{(a) Mashraqui, S. H.; Khan, T.; Sundaram, S.; Ghadigaonkar, S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3739. (b) El-Daly, S.} A.; Gaber, M.; Al-Shihry, S. S.; El-Sayed, Y. S. J. Photochem. Photobiol., A 2008, 195, 89. (c) Gaber, M.; El-Daly, S.

Capítulo III.- Discusión de resultados

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CuO, CuBr y CuI. En todos los casos se utilizó 2-piridincarbaldehído (1l) y fenilacetileno (3a) como sustratos modelo (Esquema 45).

Esquema 45

Para el caso de NPsCu/C se utilizó 0.5 mol% del catalizador y para el resto de los catalizadores comerciales de cobre se utilizó 1 mol% de los mismos. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 26.

Se puede apreciar que todos los catalizadores comerciales dieron lugar a conversiones inferiores a la obtenida con NPsCu/C. CuI fue el que mostró un mejor comportamiento y más próximo al de nuestro catalizador, si bien requirió más tiempo de reacción con mayor cantidad y no se pudo reutilizar. Por tanto, CuI parece ser también un catalizador apropiado para esta síntesis de chalconas.

Tabla 26. Síntesis de la chalcona 11la catalizada por diferentes catalizadores

de cobre.a

Entrada Catalizador mol % t (h) Conversión (%)b

1 CuO 1 20 2 2 Cu2O 1 20 25 3 CuCl 1 20 47 4 CuCl2 1 20 33 5 CuBr 1 20 44 6 CuI 1 20 70 7 CuNPs/C 0.5 12 85

a _{Condiciones de reacción: 1l (0.5 mmol), 3a (0.5 mmol), catalizador, 2a (0.5 mmol), sin disolvente, 70}

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