Aspectos estructurales y mecanísticos

Como se ha visto, la indolizina trisustituida 9 mantiene la estructura original del compuesto de partida, pero crece de forma selectiva a través de la posición 7 del núcleo de indolizina. El hecho de que la introducción del nuevo sustituyente se produzca en la posición 7 se podría apoyar, en parte, en los estudios de deuteración de indolizinas que Engewald y col. llevaron a cabo para determinar las velocidades de intercambio de los hidrógenos unidos al anillo de indolizina en D2O/dioxano a 50 ºC,146 y en D2SO4 0.02M/dioxano a 200 ºC.147 _{Estos dos estudios permitieron a los autores establecer la reactividad} relativa de las posiciones de las indolizinas frente a electrófilos como sigue: 3 > 1 > > 2 > 7 ~ 5 > 6 > 8 (Figura 37). En nuestro caso, como las indolizinas de las que se ha partido están sustituídas en las posiciones 1 y 3, la siguiente posición más reactiva sería la 2, aunque, aparentemente estaría más impedida estéricamente que la 7. No obstante, parece que la presencia del grupo dibencilamino puede jugar un papel importante en que la reacción tenga lugar en la posición 7.

Figura 37. Estructura y numeración del sistema de indolizina.

Conviene mencionar la selectividad lograda en esta reacción, tanto la regioselectividad como la estereoselectividad. Así, sin contar la posición 9, de los diez posibles isómeros que se pueden obtener (cinco regioisómeros posibles en las posiciones 2, 5, 6, 7, y 8, cada uno como dos diastereoisómeros posibles Z/E), se forma exclusivamente el isómero E sustituido en 7. Esta selectividad queda confirmada por cristalografía de rayos X. Sin embargo, en disolución se obervó por RMN que, algunas señales, tanto en 1_{H como en} 13_C,

146_{Engewald, W.; Mühlstädt, M.; Weiss, C. Tetrahedron 1971, 27, 4172.} 147_{Engewald, W.; Mühlstädt, M.; Weiss, C. Tetrahedron 1971, 27, 851.}

Capítulo II.- Parte 3: Discusión de resultados

141 aparecían duplicadas y en distinta intensidad (aprox. 1:5, en CDCl3). Este hecho se observó para todos los compuestos 9. Es más, en el caso de 9lla, se pudo comprobar que esa relación de señales se mantenía constante en distintos crudos de reacción, así como en el compuesto purificado, independientemente del método de purificación (cromatografía o recristalización). Incluso los propios cristales y sobrenadantes utilizados para el análisis de rayos X mostraban esa duplicidad de señales por RMN en la misma relación.

Tabla 19. Variación de los parámetros de los rotámeros en diferentes disolventes.

Piridina D5 C6D6 CDCl3 Acetona-D6 DMSO D6 EtOH D6 CD3CN

DMSO D6 t.a. DMSO D6 110 ºC Disolvente δA (ppm ) δB (ppm ) A : B ε a Piridina-D5 4.31 4.24 1 : 3.52 13.26 C6D6 4.21 4.05 1 : 3.65 2.28 CDCl3 4.19 4.16 1 : 4.97 4.81 Acetona-D6 4.23 4.15 1 : 5.40 21.01 DMSO-D6 4.15 4.09 1 : 5.60 47.24 DMSO-D6 4.24 b 4.20 b 1 : 3.00 b 47.24 EtOH-D6 4.16 4.10 1 : 6.00 c 25.30 CD3CN 4.14 4.09 1 : 12.00 c 36.64

Capítulo II.- Parte 3: Discusión de resultados

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En base a estos datos, se ha propuesto que los compuestos 9 presenten dos rotámeros diferenciables por RMN. Experimentos de RMN-1_{H realizados} para el compuesto 9lla, mostraron que la integración de la señal correspondiente a los grupos CH2 varía con el disolvente (Tabla 19). En general, el rotámero mayoritario parece estar más favorecido en disolventes polares, mientras que el minoritario aumenta de intensidad en disolventes más apolares.

Por otra parte, el análisis de RMN-1_{H de 9lla en DMSO-D}

6 a t.a. y 110 ºC mostró cambios tanto en el desplazamiento químico como en la relación de intensidades. Así, se pasó de  = 4.15, 4.09 y A/B = 1:5.6 a temperatura ambiente, a  = 4.24, 4.20 y A/B = 1:3.0 a 110 ºC (Tabla 19, pie de tabla b). La tendencia a coalescer y la menor relación de las señales en el caso de mayor temperatura, apoyaría la propuesta de que, en disolución, exista una mezcla de rotámeros. En este caso, las poblaciones de los rotámeros tenderían a igualarse a la vez que los desplazamientos químicos en RMN serían más parecidos.

La presencia de dos rotámeros puede atribuirse al hecho de que los compuestos 9 son sistemas altamente conjugados del tipo push-pull, donde el grupo diaquilamino y el acilo presentan carácter donador y aceptor de electrones, respectivamente.148 _{De este modo, se pueden representar formas} resonantes que conferirían al enlace que une la unidad de chalcona al núcleo de indolizina, un carácter parcial de doble enlace. La rotación restringida a través de dicho enlace daría lugar a dos -enaminocetonas altamente conjugadas conformacionalmente estables (Figura 38a).

Experimentos NOESY de RMN han permitido confirmar que el rotámero mayoritario (A) es el que presenta una conformación similar a la obtenida por rayos X, en la que se observa un efecto NOE entre HD y HK (Figura 38b). En el rotámero minoritario (B) no se observa dicho efecto NOE, por lo que cabe esperar que HD y HK estén alejados en el espacio; en este caso

148_{Revisiones sobre dienaminas: (a) Hickmott, P. W. en The Chemistry of Enamines; Rappoport, Z., Ed.; John Wiley} & Sons: Chichester (UK), 1994; Capítulo 26. (b) Ramachary, D. B.; Reddy, Y. V. Eur. J. Org. Chem. 2012, 865.

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143 no se ha obervado NOE de HD con ningún otro H. Una propuesta más firme sobre la conformación del rotámero B requeriría un estudio más detallado, incluyendo métodos computacionales de modelado molecular.

Figura 38. (a) Estructuras propuestas para los rotámeros A y B de 9lla, y sus formas

Capítulo II.- Parte 3: Discusión de resultados

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En lo que se refiere a aspectos mecanísticos, se realizó un experimento en el que la reacción para la síntesis de la indolizina trisustituída se llevó a cabo en ácido acético perdeuterado y, después, se siguió el procedimiento general. Tras aislar el producto, se comprobó por HPLC-EM y RMN que no había incorporación de D y que, por tanto, el ácido acético tenía un papel de agente activante del proceso y no estructural.

Se corroboraron las estructuras de este tipo de compuestos con las estructuras de rayos X de las indolizinas trisustituidas 9llf y 9llb (Figura 39 y 40). Además, estos tintes de indolizina obtenidos a partir de las indolizinas 7llf y 7llb, con sustituyentes p-tolilo y p-anisilo, respectivamente, permitieron confirmar que el grupo fenilo en β respecto al grupo carbonilo de 7lla (la primera molécula estudiada de este tipo), provenía de la posición 3 de otra molécula de indolizina y no de algún grupo bencilo.

Capítulo II.- Parte 3: Discusión de resultados

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Figura 40. Estructura de rayos X de la indolizina 9llb.

Cuando la indolizina 7lla se analizó por 1_{H-RMN en CD}

3CO2D a diferentes tiempos, se observaron mayores cambios en la intensidad y forma de las señales correspondientes a los H indolizínicos y metilenos de los grupos bencilo. Esta observación podría ser indicativo de una mono- o diprotonación de 7lla a través de los átomos de N (Figura 41).

Por otra parte, también observamos que el tinte de indolizina 9lla se obtenía cuando 7lla se trataba sólo con HOAc sin exclusión del aire, si bien la reacción no era tan rápida en comparación con la que se sometía a neutralización posterior con NaHCO3 sat.

Capítulo II.- Parte 3: Discusión de resultados

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Figura 41. Espectros de 1_{H-RMN de la indolizidina 7lla en CDCl}

3 y con 20 eq. de

CD3CO2D a diferentes tiempos.

En base a todos los resultados arriba expuestos, proponemos un mecanismo en el que participarían dos moléculas de la indolizina 7lla, una de ellas actuaría como electrófilo, previa activación, y otra como nucleófilo (Esquema 35). La molécula de indolizina podría tener carácter de enamina, y por tanto, experimentar hidrólisis para dar la correspondiente cetona. Conviene mencionar que, cuando la indolizina de partida se hizo reaccionar con HOAc y luego se evaporó dicho ácido, el análisis por IR de una muestra (Figura 42) denotaba la ausencia de HOAc [bandas típicas a 3500–2500 cm–1 _(O–H); 1758, 1714 (C=O)], pero mostraba una señal a 1709 cm–1_{, típica de un grupo} carbonilo. El grupo carbonilo de la 2-ciclopentanona aparece a 1707 cm–1 _en IR, por lo que la presencia de un intermedio del tipo A (protonado o no) se podría considerar plausible. La vibración de tensión del enlace N–H en sales

0 s 2 s 5 min 10 min 15 min 30 min 1 h 2 h 4 h 6 h

Capítulo II.- Parte 3: Discusión de resultados

147 de amonio trisustituídas aparece en forma de una banda de intensidad media y ancha con acusada estructura, cuyo intervalo máximo se encuentra entre 2700– 2250 cm–1_{. Esta forma de banda también se observó en la anterior muestra, si} bien debido a su baja intensidad quizás sea menos concluyente. Por otro lado, otra molécula de indolizina (7) actuaría como nucleófilo a través de la subunidad de dienamina,148 _{reaccionando selectivamente a través de su} posición δ (posición 7 del nucleo de indolizina), y llevando a cabo una adición conjugada al intermedio A. El intermedio B resultante, finalmente, sufriría una rearomatización del nucleo de indolizina y oxidación del anillo de dihidropiridina, dando lugar al tinte de indolizina.

Figura 42

148_{Revisiones sobre dienaminas: (a) Hickmott, P. W. en The Chemistry of Enamines; Rappoport, Z., Ed.; John Wiley} & Sons: Chichester (UK), 1994; Capítulo 26. (b) Ramachary, D. B.; Reddy, Y. V. Eur. J. Org. Chem. 2012, 865.

Capítulo II.- Parte 3: Discusión de resultados

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Esquema 35. Mecanismo de reacción propuesto para la síntesis de los tintes de

indolizina 9.

Conviene destacar que la transformación descrita en esta parte de la memoria es inédita. Puesto que una molécula de indolizina incorpora un fragmento proveniente de otra molécula de indolizina idéntica, se podría describir como un caso de transplante entre clones moleculares. Este tipo de reacciones son muy infrecuentes en síntesis orgánica, si bien un ejemplo simplista podría ser el de la autocondensación aldólica, es decir, reacción aldólica con un único compuesto carbonílico, seguida de deshidratación. Por otra parte, este proceso supone cambiar las propiedades electrónicas intrínsecas del núcleo básico de indolizina, ya que el anillo de piridina (- deficiente) actúa en nuestro caso como nucleófilo y el de pirrol (-excedente) actúa como electrófilo.