ASPECTOS GENERALES DE LA QUÍMICA DE ORGANOPALADIO.

Una vez que obtenidas las dos series anteriores de compuestos A y B, y éstos fueron analizados farmacológicamente para determinar su grado de unión al receptor D3 de dopamina, cabe destacar dos de los compuestos con mayor nivel de unión a este receptor,

62 (USC-A401) y 67 (USC-B401), a partir de los cuales se procedió a realizar diferentes

modificaciones para comprobar las exigencias estructurales imprescindibles para mantener la elevada afinidad por el receptor, así como las modificaciones idóneas para aumentar su selectividad.

Con ese fin, se llevaron a cabo dos tipos de transformaciones (Fig. 3.16). En un principio, se modificaron los diferentes grupos arilo de la piperazina, que indicarían la importancia del sustituyente o-metoxifenil en la unión al receptor, manteniendo la benzolactama. Posteriormente nos plantearíamos conservar la N-(o-metoxifenil)piperazina, variando la benzolactama al introducir diferentes sustituyentes en las posiciones 5 ó 6 en el caso de las isoquinolinonas, o en posición 7 en el caso de benzoazepinonas.

N O N N O n n=1 USC-A401n=2 USC-B401 BUCHWALD- HARTWICK SUZUKI SONOGASHIRA CIANACIÓN Figura 3.16

En ambos casos nos planteamos la posibilidad de utilizar reacciones catalizadas por paladio, por lo que nos ha parecido importante hacer una revisión resumida acerca de los principales aspectos mecanísticos a tener en cuenta durante el estudio de estas transformaciones.

3.4.1. INTRODUCCIÓN.

El término acoplamiento o acoplamiento cruzado (cross-coupling237_{, en inglés),}

aplicado a la química organometálica, representa el proceso de formación de un enlace, generalmente C-C, por reacción de un compuesto organometálico con un electrófilo orgánico.

Las primeras transformaciones de la química organometálica empleadas extensivamente en Química Orgánica fueron las reacciones de Grignard238. Si bien este tipo de transformaciones ha permitido la obtención de un gran número de compuestos, son bien conocidas sus limitaciones239. Las primeras referencias que describen reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición datan de los años 70240. En ese momento no se apreciaba con claridad la importancia de este tipo de transformaciones así que no fue hasta finales de los 80 cuando creció rápidamente el interés por utilizar estos métodos. Hoy en día, la química organometálica y principalmente las reacciones catalizadas por paladio241 _{se encuentran entre las herramientas más poderosas y versátiles} dentro de la Química moderna242.

Los trabajos iniciales sobre este tema sugirieron que determinados metales de transición podrían catalizar eficientemente numerosas reacciones de acoplamiento. En consecuencia, se estudiaron muchos metales, encontrando que, curiosamente, los mejores resultados se obtenían empleando complejos de dichos metales de transición243 (ej. complejos de paladio). La mayoría de estas reacciones eran catalizadas por paladio, seguramente por su gran versatilidad, el cual puede existir fácilmente en tres estados de oxidación244 Pd(0), Pd(II), y Pd(IV).

Actualmente existe un elevado número de publicaciones245 sobre la química del organopaladio. Muchos de los artículos de reacciones catalizadas por paladio no hacen una

237 _{Mori, A.; Sugie, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 548.}

238 _{Mizoroki, T.; Mor, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581.} 239 _{Kalinin, V. N. Synthesis. 1992, 37, 2320.}

240 _{Heck, R.F.; Nolley, Jr. J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.}

241 _{Nicolauo, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442.}

242 _{Beccalli, E. M.; Broggini, G.; Martinelli, M.; Sottocornola, S. Chem. Rev. 2007, 107, 5318.} 243 _{Hierso, J.C.; Beauperin, M.; Meunier, P. Eur. J. Inorg. Chem. 2007, 3767.}

244 _{a) Heck, R.F. et al. Loc cit. Ref. 240 pág. 133.; b) Beccalli, E. M. et al. Loc. cit. ref. 242, pág 132.}

245 _{a) Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis; Negishi, E., Ed; Wiley and Sons: New}

York, 2002; b) Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis; Wiley and Sons: New York, 1995; c) Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Wiley and Sons: New York, 2003; d) Palladium in Organic Synthesis; Tsuji, J., Ed; Springer: Berlin, 2005 e) Zeni, G.; Larock, R.C. Chem

Rev. 2006, 106, 4644; f) Phan, N. T. S.; Van Der Sluys, M. ; Jones, C. W. Adv. Synth. Catal. 2006. 348,

609; g) Buchwald, S. L.; Mauger, C. Mignani, G.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2006. 348, 23.; h) Cacchi, S.; Fabrizi, G. Chem. Rev. 2005, 105, 2873; i) Zeni, G.; Larock, R.C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285; j) Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 5955; k) Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 9423; l) Stahl, S.S. Angew.

Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3400; m) Tietze, L. F.; Ila, H. P. Chem. Rev. 2004, 104, 3453; n) Dounay, A. B.;

Overman, L. E. Chem. Rev. 2003, 103, 2945; o) Agrofoglio, L. A.; Gillaizeau, I.; Saito, Y. Chem. Rev.

clara distinción entre Pd(0) y Pd(II), son tratados conjuntamente sin reparar en difrencias mecanísticas; dicha confusión podría ser explicada por la generación in situ del Pd(0) al utilizar el complejo de Pd(II); tampoco se aclara si el paladio es usado en cantidades catalíticas o estequiométricas.

En 1972, Masse246 y Kumada247 describieron un método eficiente para la formación de enlaces C-C utilizando reactivos de Grignard (Kumada-Tamao)248,249,250 y organohaluros. La novedad de estos procedimientos consiste en que estaban catalizados por níquel. La formación de enlaces C-C utilizando metales de transición como catalizadores conlleva considerables ventajas entre las que podemos destacar su alta selectividad, y el uso de condiciones suaves de reacción.

Como en otras áreas de la Química Orgánica, muchas de estas transformaciones son conocidas por el nombre de su descubridor o bien por el nombre del investigador que demostró su utilidad práctica en síntesis orgánica251(Esquema 3.41)

RX + MR' R,R' = aril M= B Suzuki vinil Sn Stille X = Br Si Hiyama OTf Zn Negishi Mg Kumada Pd0 catalizador aditivo RR' Esquema 3.41

A pesar de que las representaciones mecanísticas de las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición presentan procesos relativamente sencillos, este tipo de transformaciones son extraordinariamente complejas. A esta complejidad mecanística contribuyen de manera importante los numerosos reactivos presentes en el medio de reacción, la gran variedad de intermedios de organopaladio que se pueden formar, así como la estructura y estabilidad relativa de esos intermedios.

101, 3435; r) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem Rev. 2000, 100, 3009; s) Poli, G.; Giambastiani,

G.; Heumann, A. Tetrahedron 2000, 56, 5959; t) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; u) Fihiri, A.; Meunier, P.; Hierso, J. Coord. Chem. Rev. 2007, 251, 2017.

246 _{Corriu, K. J. P.; Masse, J. P. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 3, 144.}

247_{a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4372; b) Yamamura, M.; Moritani,}

I; Murahashi, S. J. Organomet. Chem. 1975, 91, C39; c) Seika, A.; Ishikawa, N. J. Organomet. Chem.

1976, 118, 349.

248 _{Loc. cit. ref. 245 pág. 133.} 249 _{Loc. cit. ref. 247 pág. 134.}

250 _{Tamao, K.; Sumitani, K.; Kiso, M.; Fujioka, A.; Kodama, S.; Nakajima, I.; Minato, A.; Kumada, M. Bull} Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958.

La optimización de las reacciones catalizadas por paladio es un proceso también complejo ya que depende de muchas variables252_{: el tipo de ligando, la base, el disolvente,} la temperatura, los aditivos… Por contrapartida, tienen como gran ventaja que son reacciones con una excelente estereo- y regioselectividad.

Otro aspecto importante a tener en cuenta es el hecho de que estas transformaciones transcurren a través de ciclos catalíticos, que conllevan diferentes procesos a lo largo de los cuales el metal cambia de estado de oxidación.

El paladio existe en dos estados de oxidación estables, el estado (2+_{) y el estado} (0)253, y es el fácil intercambio entre estos dos estados de oxidación el responsable de la química tan amplia que ofrece el paladio en Síntesis Organometálica.

3.4.1.1. LOS COMPLEJOS DE PALADIO(0) EN SÍNTESIS ORGÁNICA.

Los complejos de paladio(0) son nucleófilos fuertes y bases fuertes, ricos en electrones y que se oxidan con facilidad por lo que normalmente se utilizan para catalizar reacciones con haluros orgánicos, acetatos y triflatos (Pd(DBA)2) y se usan asociados con PPh3. Los complejos de paladio(II) por el contrario, son electrófilos y tienden a reaccionar con compuestos orgánicos ricos en electrones (PdCl2(AcO)2, PdCl2(MeCN)2).

3.4.1.2. CICLO CATALÍTICO DEL PALADIO. ASPECTOS GENERALES.

La química del organo-paladio se podía explicar al entender una serie de procesos que ocurren en el seno de dichas reacciones254 , como son:

1. Adición oxidativa 2. Inserción 1,2 3. Transmetalación 4. β-Eliminación 5. Eliminación reductora.

252 _{Heck, R.F. et al. Loc cit. Ref. 240, pág. 133.} 253 _{Loc. cit. ref. 245, pág. 133.}