PREPARACIÓN DE LAS N-(3-CLOROPROPIL)-N’-ARILPIPERAZINAS.

HN N Ar Br Cl N N Cl 31: Ar=o-metoxifenil 32: Ar=p-metoxifenil 33: Ar=2-piridinil 34: Ar=2-pirimidil 35: Ar=2,3-diclorofenil 36: Ar=m-trifluorometil VI Ar Esquema 3.28 3.3.1.1.1. Antecedentes:

Las reacciones de aminas son esenciales en Química Orgánica debido a su amplia utilidad sintética y su actividad biológica199. Entre ellas, la formación de un enlace carbono nitrógeno (C-N) es una de las transformaciones más importantes en síntesis orgánica. La sustitución nucleofílica de haluros por aminas es un método ampliamente utilizado en el campo de la química orgánica sintética para la obtención de aminas terciarias partiendo de aminas primarias o secundarias. En el caso de alquilaciones con halogenuros de alquilo primarios, transcurre a través de una SN2, siendo mejor grupo saliente el bromo que el

cloro si hablamos de los dihaloalcanos (Esquema 3.29).

R1 NH R2 OH R1 N R2 Br Cl δ− H2O δ+ Esquema 3.29

199 _{Kiuchi, F.; Nishizawa, S.; Kawanishi, H.; Kinoshita, S.; Ohsima, H.; Uchitani, A.; Sekino, N.; Ishida, M.;}

Uno de los métodos más utilizados de N’-alquilación de piperazinas N-aril sustituidas, con cadenas alquílicas halogenadas es el método de Jaques Bourdais200 _con K2CO3 en N,N-dimetilformamida (DMF). Anteriormente, este tipo de reacciones requerían un reflujo prolongado con disolventes como el isopropanol201, benceno202 o xileno203, obteniéndose resultados mediocres. Sin embargo, Bourdais y col. determinaron que el factor más importante para acelerar el proceso no era el aumento de la temperatura de reacción, sino el uso de disolventes con una elevada constante dieléctrica, siendo directamente proporcional a la velocidad de reacción. También determinaron la importancia del uso de disolventes apróticos, ya que este tipo de alquilaciones se ven favorecidas en el caso de que el agente nucleofílico sea un anión, y el uso de disolventes próticos llevaría consigo una solvatación del mismo, disminuyendo así su capacidad nucleofílica. Utilizaron por ello la DMF (ξ = 36.7, a 25ºC) y obtuvieron muy buenos rendimientos en la N-alquilación de piperazinas. Determinaron además que los diferentes halógenos poseían diferencias de movilidad en DMF, lo que garantizaba selectividad de dihaloalcanos asimétricos, siendo en orden decreciente I > Br > Cl.

Otra aproximación sintética de este tipo de reacciones utiliza como disolvente la acetona204, que también posee una constante dieléctrica elevada (ξ = 20.7, a 25 ºC), y como base NaOH acuosa, al 25%. Obteniendo resultados muy parecidos a los alcanzados con la DMF con la ventaja de utilizar un disolvente de menor toxicidad, aunque en ocasiones era necesario aumentar el tiempo de reacción.

Este tipo de reacciones se veía limitada en el caso de alquilaciones de aminas con sustituyentes voluminosos debido a la formación de sales de amonio cuaternario, producidas por el exceso de alquilhaluro. Mohri y col205, estudiaron la forma de evitar la formación de estos compuestos mediante la adición de trietilamina, comprobando que ésta actuaba como eliminador del exceso de alquil haluro. (Esquema 3.30)

R1 R2 NH R1 R2 NR3 R3X MH R3X exceso Et3N Et3N +_-R 3 R1 R2 N R3 R3 Esquema 3.30

200 _{Bourdais, J. Bull. Soc. Chim. 1968, 8, 3246.}

201 _{Hayao, S.; Schut, R.N. J. Org. Chem. 1961, 26, 3414.}

202 _{Mull, R.P.; Mizzoni, R.H.; Dapero, M.R.; Egbert, M.E. J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 944.} 203 _{Barrett, P.A.; Caldwell, A.G.; Walls, L.P. J. Chem. Soc. 1961, 2404.}

204 _{a)Poltarti, C.R.; Lauter, W.M.; Nuessle, X.O. J. Org. Chem. 1959, 24, 764. b) Santana, L. Eur. J. Med.} Chem. 2001, 37, 503.

Otra vía sintética fue experimentada por Gawande y col206, y utilizando como catalizador Al2O3-OK a 30 ºC en presencia de acetonitrilo, favoreciendo así enormemente la alquilación de aminas primarias o secundarias con bromuros o cloruros de bencilo. (Esquema 3.31) R X H N R1 R2 R N R1 R2 Al2O3-OK 30ºC MeCN Esquema 3.31

Posteriormente el uso de microondas ha permitido acortar los tiempos de reacción, obteniéndose buenos resultados incluso en medios acuosos.207

3.3.1.1.2. Resultados propios:

En nuestro caso, se escogieron las N-arilpiperazinas comerciales por su gran versatilidad en síntesis orgánica, entre las cuales fueron seleccionadas aquellas que guardaban más relación con una potencial actividad antipsicótica (N-(o- metoxifenil)piperazina, N-(p-metoxifenil)piperazina, N-(2-piridil)piperazina, N-(2-

pirimidil)piperazina, N-(2,3-diclorofenil)piperazina, N-[m-(trifuorometil)fenil]piperazina que fueron alquiladas con 1-bromo-3-cloropropano, utilizando como base sosa acuosa al 25% y como disolvente acetona a temperatura ambiente durante 48h, evitando así los problemas de toxicidad y manipulación de la DMF. Se obtuvieron las arilpiperazinas alquiladas con rendimientos elevados y variables según la naturaleza de la arilpiperazina (Tabla 3.5).

Tabla 3. 5 Cloropropilpiperazinas. Condiciones de reacción.

Cl N N Ar Cto Ar t (h) Rto (%) P.F. (ºC) 31 2-metoxifenil 49 71.2 51-52 32 4-metoxifenil 68 72.0 54.7-56 33 2-piridil 48 61.7 -a) 34 2-pirimidil 48 68.3 59.5-61.2 35 3-trifluorometilfenil 50 63.2 -a) 36 2,3-diclorofenil 75 80.5 74.5-75.3 a)_{Aceites amarillentos.}

206 _{Gawande, M.B.; Deshpande, S.S.; Satam, J.R.; Jayaram, R.V. Catal. Commun. 2007, 8, 576.} 207 _{Yuhong J.; Rajender S. V. Green Chem. 2004, 6, 219.}

En todos los casos, se detectó la presencia del cloro en el espectro de masas al aparecer la señal [M+2]+ _{con una intensidad del 30% con respecto a la señal del ion} molecular M+.

También se identificó por 1H-RMN en CDCl3 la señal correspondiente a los protones del metileno contiguo al átomo de cloro, que salen más desapantallados, como un triplete, en una franja de entre 3.63 y 3.60 ppm, así como la señal que corresponde a los protones del metileno unido al nitrógeno de la piperazina, también como triplete muy próximo a la señal de 4 protones de los dos carbonos contiguos al mismo nitrógeno de la piperazina fácilmente identificables como un singulete ancho alrededor de 2.5 ppm.

No se detectó mediante este método la formación de sales de amonio cuaternario. Sin embargo, cuando se procedió a la alquilación de las mismas arilpiperazinas con 1- bromo-4-clorobutano o 1-bromo-5-cloropentano, no se obtuvieron las esperadas cloro- butil- o cloro-pentilarilpiperazinas, sino que se aislaron otros compuestos cuya estructura podría corresponder a las sales de azaspiroazonio (Esquema 3.32). Su formación es debida probablemente a la gran estabilidad de ciclos de 5 y 6 miembros.

N N Ar N NH Ar Br Cl Esquema 3.32

Estos compuestos se hicieron reaccionar posteriormente con las benzolactamas correspondientes, puesto que existen en la bibliografía antecedentes de condensación de estos productos con iminas208, aunque en nuestro caso no se aislaron cantidades apreciables de los compuestos alquilados esperados. Por ello, para la preparación de las N- [(arilpiperazinil)alquil]benzolactamas con espaciador de 4 ó 5 átomos de carbono se diseñó otro método sintético (Método B) que se describe en el apartado 3.3.2.

3.3.1.2 PREPARACIÓN DE LAS N-[3-(N’-ARILPIPERAZINIL)PROPIL]