Método A:
- Etapa Ácida: Coloque 750 ml de 0,1 M de ácido clorhídrico en el recipiente, y ensamble el instrumental. Permita que el medio se estabilice a una temperatura de 37 ± 0,5 °C. Coloque una unidad de dosificación en el instrumental, cubra el recipiente y opere el instrumental a la velocidad especificada. Tras 2 horas de funcionamiento en 0,1 M de ácido clorhídrico, retire una alícuota del líquido y proceda de inmediato como se indica en la etapa de amortiguación. Realice un análisis de la alícuota utilizando un examen de calidad adecuado.
- Etapa de amortiguación: Complete las operaciones de agregar el amortiguador y ajustar el pH dentro de los 5 min. Con el instrumental funcionando a la velocidad especificada, añada al líquido en el recipiente 250 ml de solución 0,20 M de fosfato trisódico dodecahidrato R que haya sido equilibrada a 37 ± 0,5 °C. Ajuste, si es necesario, con 2M de ácido clorhídrico R o 2 M de hidróxido de sodio R a un pH de 6,8. ± 0,05. Continúe operando el aparato durante 45 minutos, o durante el tiempo especificado. Al final del período de tiempo, retire una alícuota del líquido y realizar el análisis utilizando un examen de calidad adecuado.
Método B:
- Etapa Ácida: Coloque 1000 ml de 0,1 M de ácido clorhídrico en el recipiente y ensamble el instrumental. Permita que el medio se estabilice a una temperatura de
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37 ± 0,5 °C. Coloque una unidad de dosificación en el instrumental, cubra el recipiente, y opere el equipo a la velocidad especificada. Tras 2 horas de funcionamiento en 0,1 M de ácido clorhídrico, retire una alícuota del líquido, y proceder de inmediato como se indica en la etapa de amortiguación. Realice un análisis de la alícuota utilizando un examen de calidad adecuado.
- Etapa de amortiguación: Para esta etapa del procedimiento utilice un amortiguador que haya sido previamente equilibrada a una temperatura de 37 ± 0,5 °C. Escurra el ácido del recipiente y agregue 1000 ml de amortiguador fosfato de 6,8 de pH, preparado mediante la mezcla de 3 volúmenes de 0,1 M de ácido clorhídrico con un volumen de solución 0,20 M de fosfato trisódico dodecahidrato R y ajustar, si fuera necesario, con 2 M de ácido clorhídrico R o 2 M de hidróxido sódico R hasta alcanzar un pH de 6,8 ± 0,05. Esto también puede lograrse al remover del instrumental el recipiente que contiene el ácido y reemplazarlo por otro recipiente, que contenga el amortiguador y transfiriendo la unidad de dosis al recipiente que contenga el amortiguador. Siga operando el instrumental durante 45 minutos, o durante el tiempo especificado. Al final del período, retire una alícuota del líquido y realice el análisis utilizando un examen de calidad adecuado.
Interpretación:
Formas farmacéuticas sólidas de alivio convencional:
Salvo que se especifique lo contrario, los requisitos se cumplen si las cantidades de las sustancias activas disueltas de las unidades de dosificación probados están
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conforme a la Tabla 2.9.3.-1. Continúe la prueba a través de los 3 niveles a menos que los resultados se ajusten tanto a S1 o S2. La cantidad Q, es la cantidad especificada de sustancia activa disuelta, expresada como porcentaje del contenido designado, los valores de 5 por ciento, 15 por ciento, y el 25 por ciento en la tabla son porcentajes del contenido designado de manera que estos valores y Q estén en los mismos términos.
Cuadro 2.9.3.-1.
Nivel Número de
pruebas Criterios de aceptación
S1 6 Cada unidad no es inferior a Q + 5 por ciento.
S2 6
El promedio de 12 unidades (S1 + S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q - 15 por ciento.
S3 12
El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es igual o superior a Q, no más de 2 unidades son menores que Q - 15 por ciento y no es menor que Q - 25 por ciento.
Formas farmacéuticas sólidas de alivio prolongado: Salvo que se especifique lo contrario, los requisitos se cumplen si las cantidades de las sustancias activas disueltas de las unidades de dosificación probados están conforme a la Tabla 2.9.3.-2. Continúe la prueba a través de los 3 niveles a menos que los resultados se ajusten tanto a L1 o L2.
Los límites en la cantidad de la sustancia activa disuelta se expresan en términos del porcentaje del contenido designado. Los límites abarcan cada valor de Qi, la cantidad
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disuelta en cada intervalo de dosis fraccionada especificado. Donde se especifica más de un rango, los criterios de aceptación se aplican individualmente para cada rango.
Cuadro 2.9.3.-2.
Nivel Número de
pruebas Criterios de aceptación
L1 6 Ningún valor individual se encuentra fuera de cada uno de los rangos establecidos y ningún valor individual es inferior a la cantidad indicada en el momento de la prueba final.
L2 6 El valor promedio de las 12 unidades (L1 + L2) se encuentra dentro de cada uno de los rangos establecidos y no es inferior a la cantidad indicada en el momento de la prueba final. Ninguno es más del 10 por ciento del contenido designado fuera de cada uno de los rangos fijados, y ninguno es más del 10 por ciento de contenido designado por debajo de la cantidad indicada en el momento de la prueba final.
L3 12 El valor promedio de las 24 unidades (L1 + L2 + L3) se encuentra entre cada uno de los rangos establecidos, y no es que la cantidad establecida en el momento de la prueba final, no más de 2 de las 24 unidades son más del 10 por ciento del contenido designado fuera de cada uno de los rangos fijados; no más de 2 de las 24 unidades son más del 10 por ciento de contenido designado por debajo de la cantidad indicada en el momento de la prueba final, y ninguna de las unidades es más del 20 por ciento del contenido designado fuera de cada rango indicado o más de 20 por ciento de contenido señalado por debajo de la cantidad indicada en el momento de la prueba final.
Formas farmacéuticas sólidas de alivio retardado:
Etapa Ácida: A menos que se especifique lo contrario, los requisitos de esta parte de la prueba se cumplen si las cantidades, en función del porcentaje del contenido señalado de la sustancia activa disuelta de las unidades probadas están conforme a la Tabla 2.9.3.-3. Continúe la prueba a través de los 3 niveles a menos que los resultados de tanto la etapa ácida y de amortiguamiento se ajusten a un nivel anterior.
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Cuadro 2.9.3.-3.Nivel Número de
pruebas Criterios de aceptación
A1 6 Ningún valor individual excede el 10 por ciento disuelto.
A2 6
El valor promedio de las 12 unidades (A1 + A2) no es más del 10 por ciento disuelto, y ninguna unidad individual es superior al 25 por ciento disuelto.
A3 12
El valor promedio de las 24 unidades (A1 + A2 + A3) no es más del 10 por ciento disuelto, y ninguna unidad individual es superior al 25 por ciento disuelto.
Etapa de amortiguación: A menos que se especifique lo contrario, los requisitos se cumplen si las cantidades de las sustancias activas disueltas de las unidades probadas están conforme a la Tabla 2.9.3.-4. Continúe la prueba a través de los 3 niveles menos que los resultados de ambas etapas se ajusten a un nivel anterior. El valor de Q en la Tabla 2.9.3.-4 es del 75 por ciento disuelto a menos que se especifique lo contrario. La cantidad Q es la cantidad total especificada de sustancia activa disuelta tanto en la etapa ácida como en la de amortiguamiento, expresada como porcentaje del contenido señalado. El 5 por ciento, 15 por ciento y 25 por ciento en el Cuadro son porcentajes del contenido señalado de manera que estos valores y Q están en los mismos términos.
Cuadro 2.9.3.-4.
Nivel Número de
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B1 6 Ninguna unidad es menor que Q + 5 por ciento
B2 6
El valor promedio de las 12 unidades (B1 + B2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q - 15 por ciento
B3 12
El valor promedio de las 24 unidades (B1 + B2 + B3) es igual o mayor que Q, no más de 2 unidades tienen menos de Q - 15 por ciento, y ninguna unidad es menor que Q – 25
Orientación sobre las pruebas de disolución: En la determinación de la velocidad de disolución de la(s) sustancia(s) activa(s) de una forma farmacéutica sólida, lo siguiente se deberá especificar:
- El aparato a utilizar, y en los casos donde se especifique el aparato de flujo, qué celda de flujo se va a utilizar;
- La composición, el volumen y la temperatura del medio de disolución; - La velocidad de rotación o la velocidad de flujo del medio de disolución;
- El tiempo, el método y la cantidad para el muestreo de la solución de prueba o de las condiciones para la vigilancia continua;
- El método de análisis; - Los criterios de aceptación.
La elección del instrumental a utilizar depende de las características físico-químicas de la forma farmacéutica. Cuando una gran cantidad de medio de disolución es necesaria
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para garantizar las condiciones de inmersión, o cuando un cambio de pH es necesario, el aparato de flujo puede ser preferible.
Condiciones de prueba experimental: El uso de la cesta y el instrumento de paleta y el equipo de pistón del cilindro se basa generalmente en el principio de funcionamiento bajo “condiciones de inmersión", es decir, de tal manera que el material ya en solución no ejerce un efecto significativo de modificación sobre la tasa de disolución de todo lo demás. "Las condiciones de inmersión" normalmente se producen en un volumen de medio de disolución de por lo menos 3 a 10 veces el volumen de saturación.
En general se utiliza un medio acuoso. La composición del medio se elige en función de las características físico-químicas de la(s) sustancia(s) y excipiente(s) activo(s) dentro del rango de condiciones en las que la forma farmacéutica pueda quedar expuesta después de su administración. Esto se aplica, en particular, con el pH y la fuerza iónica del medio de disolución.
El pH del medio de disolución se suele fijar entre pH 1 y 8. En casos justificados, un pH más alto puede ser necesario. Normalmente se utiliza 0,1M de ácido clorhídrico para los valores más bajos de pH en el rango ácido. Los medios de disolución recomendados se describen a continuación.
Se recomienda el agua como medio de disolución sólo cuando se demuestra que las variaciones de pH no tienen influencia sobre las características de disolución.
En casos específicos, los medios de disolución pueden contener enzimas, tensoactivos, otras sustancias inorgánicas y sustancias orgánicas. Para la evaluación de los preparados
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que contengan pocas sustancias activas acuosas, puede ser necesaria la modificación del medio. En tales circunstancias se recomienda una baja concentración de los tensoactivos; se recomienda evitar el uso de disolventes orgánicos.
Los gases disueltos en el medio de disolución pueden afectar los resultados de la prueba de disolución. Esto es cierto, en particular, para el aparato de flujo donde la de-aireación del medio es necesaria para evitar la formación de burbujas de gas en la celda de flujo. Un método adecuado de de-aireación es el siguiente: caliente el medio mientras se agita suavemente a unos 41°C, inmediatamente filtre en vacío usando un filtro con una porosidad de 0,45 micras o menos, con agitación vigorosa, y siga removiendo al vacío durante unos 5 min. Se puede utilizar otras técnicas de de-aireación para la eliminación de gases disueltos.
Usando la paleta o aparato de canasta, el volumen del medio de disolución es normalmente de 500-1000 ml. Se escoge normalmente una velocidad de agitación de entre 50 r/min y 100 r/min, no debe superar los 150 r/min.
Para el aparato de flujo, la velocidad de flujo del líquido se establece normalmente entre 4 ml/min y 50 ml/min.
Calificación y validación: Debido a la naturaleza del método de ensayo, la calidad del diseño es un aspecto importante de calificación en el equipo de prueba de disolución in vitro. Cualquier irregularidad tales como vibración o agitación no deseada por imperfecciones mecánicas se deben evitar.
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La calificación de los equipos de prueba de disolución tienen que considerar las dimensiones y tolerancias del aparato. Los parámetros críticos de prueba como la temperatura y el volumen del medio de disolución, la velocidad de rotación o de flujo del líquido, sondeo de las muestras y los procedimientos tienen que ser controlados periódicamente durante los períodos de uso.
El rendimiento de los equipos de prueba de disolución puede ser controlados evaluando un producto referencial que sea sensible a las condiciones hidrodinámicas. Tales pruebas se pueden realizar de forma periódica o continua, por razones comparativas con otros laboratorios.
Se requiere una inspección y observación crítica durante el ensayo. Este enfoque es especialmente importante para explicar cualquier fuera resultados periférico.
La validación de los sistemas automatizados, sea para la muestra y la parte analítica de la preparación de medios de disolución o para el rendimiento de la prueba, tiene que considerar la exactitud, precisión, y la prevención de contaminación por cualquier dilución, transferencias, limpieza y los procedimientos de preparación de muestras o disolventes.
Especificaciones de Disolución para las formas farmacéuticas orales: La especificación de disolución se expresa como la cantidad Q de la sustancia activa como porcentaje del contenido indicado en la etiqueta del producto, que se disuelve en un plazo determinado.
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Formas farmacéuticas sólidas de alivio convencional: A menos que se especifique lo contrario, el valor de Q es el 75 por ciento. En la mayoría de los casos, cuando se evalúa bajo condiciones de prueba razonable y justificada al menos el 75 por ciento de la sustancia activa se libera dentro de los 45 min. Normalmente, se especifica un límite para asegurarse que la mayoría de la sustancia activa se disuelva dentro del tiempo preestablecido.
En los casos en que se justifica un tiempo de alivio más largo que el que se recomienda arriba, se puede especificar límites a intervalos de 2 tiempos.
Formas farmacéuticas sólidas de alivio prolongado: Normalmente se espera que la especificación de disolución del fabricante para formas farmacéuticas sólidas de alivio prolongado consista de 3 o más puntos. El primer punto de especificación tiene por objeto prevenir la rápida liberación no intencionada de la sustancia activa (“descarga de la dosis"). Por lo tanto, se fija después de un período de prueba que corresponde a una cantidad disuelta de típicamente 20 al 30 por ciento. El segundo punto de especificación define el patrón de disolución por lo que se fija en alrededor del 50 por ciento de alivio. El último punto de especificación se orienta a garantizar casi completo alivio lo que se entiende generalmente como más del 80 por ciento de alivio.
Formas farmacéuticas sólidas de alivio retardado: Una forma farmacéutica sólida de alivio retardado puede liberar la(s) sustancia(s) activa(s) en fracción o totalmente de acuerdo con el diseño de formulación al evaluarse en diferentes medios de disolución, por ejemplo, al aumentar las condiciones del pH. Las especificaciones de disolución tienen, por tanto, que se decidirse en cada caso.
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Formas farmacéuticas gastro-resistentes requieren al menos 2 puntos de especificación en una prueba secuencial y 2 especificaciones diferentes en un ensayo paralelo. En una prueba secuencial, el primer punto de especificación se establece después de 1 o 2 horas en medio ácido y la segunda en un tiempo de prueba preestablecido en una solución amortiguadora adecuada (preferentemente de pH 6,8). A menos que se especifique lo contrario, el valor de Q es el 75 por ciento.
Monografías de la Farmacopea Británica: Los siguientes puntos adicionales se aplican a las monografías de la Farmacopea Británica.
APARATO: La elección del aparato a utilizar depende de las características físico- químicas de la forma farmacéutica. Cuando se invoque este apéndice en la monografía individual de una tableta o cápsula de la Farmacopea Británica, el uso del aparato I a menos que se indique lo contrario.
PROCEDIMIENTO: El medio de disolución es el especificado en la monografía individual. A menos que se indique lo contrario en la monografía, se tomarán muestras en 45 minutos.
Donde se ordene colocar una tableta o cápsula en el aparato, por cada seis tabletas o cápsulas en prueba la cantidad de ingrediente activo en la solución no es inferior al 70% de la cantidad establecida o prescrita, a menos que se especifique lo contrario en la monografía, excepto que si uno falla este requisito otros seis pueden ser probados por separado y todos deben cumplir. Donde se ordene colocar dos o más tabletas o cápsulas juntas en el aparato, se tienen que llevar a cabo un total de seis repeticiones de las
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pruebas. En cada ensayo, la cantidad de ingrediente activo en la solución por tableta o cápsula no es inferior al 70% de la cantidad establecida o prescrita, a menos que se especifique lo contrario en la monografía. No se permite la repetición de pruebas. Donde los envoltorios de las cápsulas interfieran con el análisis, elimine el contenido de no menos de seis cápsulas de la forma más completa posible y disuelva los envoltorios vacíos de las cápsulas en el volumen específico de medio de disolución. Realice la prueba como se indica en la monografía individual y haga las correcciones necesarias. Los factores de corrección no deben ser superiores al 25% del contenido indicado.
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UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN(Ph. Eur. Method 2.9.40)
En este capítulo, los términos unidad y unidad de dosificación son sinónimos.] Para garantizar la uniformidad de las unidades de dosificación, cada unidad en un lote debe tener un contenido de fármaco dentro de un intervalo estrecho alrededor de la cantidad declarada. Las unidades de dosificación se definen corno formas farmacéuticas que contienen una única dosis o parte de una dosis de un fármaco en cada unidad. Para suspensiones, emulsiones o geles en envases de dosis única destinada para administración tópica no se aplica la especificación de la uniformidad de las unidades de dosificación.
El término “uniformidad de unidades de dosificación” se define corno el grado de uniformidad en el contenido del fármaco entre las unidades de dosificación. Por lo tanto, los requisitos de este capítulo son aplicables a cada fármaco incluido en unidades de dosificación que contengan uno o más fármacos, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual.
La uniformidad de las unidades de dosificación se puede demostrar mediante uno de los siguientes métodos, Uniformidad de Contenido o Variación de Peso (ver cuadro 9). La prueba de Uniformidad de Contenido se basa en la valoración individual del contenido de un fármaco o fármacos en un número de unidades de dosificación para determinar si el contenido individual se encuentra dentro de los límites fijados. El método de Uniformidad de Contenido se puede aplicar en todos los casos. La prueba de
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Uniformidad de Contenido se requiere para las formas farmacéuticas que se describen en (Cl) - C6) a continuación:
(C 1) Tabletas recubiertas, excepto las tabletas recubiertas con película que contengan 25 mg o más de un fármaco que corresponda al 25% o más (en peso) de una tableta.
(C 2) Sistemas transdérmicos.
(C 3) Suspensiones, emulsiones o geles en envases unitarios o en cápsulas blandas destinadas exclusivamente para administración sistémica (no aplicable a los medicamentos destinados para administración tópica).
(C 4) Inhalaciones envasadas en unidades de dosis fija (excepto las soluciones para inhalación envasadas en ampollas de vidrio o de plástico destinadas para usar en nebulizadores). Para inhaladores y unidades de dosis fija que declaran estar destinadas para ser utilizadas con un dispositivo de inhalación específico, ver también Aerosoles, Atomizadores Nasales, inhaladores de Dosis Fija e inhaladores de Polvo Seco.
(C 5) Sólidos (incluidos los sólidos estériles) envasados en envases unitarios y que contienen sustancias agregadas inactivas o activas, excepto cuando se pueda aplicar la prueba de Variación de Peso en los casos especiales que se indican a continuación en (W3).
(C 6) Supositorios.