Cambios bioquímicos en SAMP8

6.1.1.1. Estrés Oxidativo

Como ya se ha mencionado, el EO se produce cuando la generación de ROS y RNS supera la capacidad antioxidante endógena de las células, causando la muerte neuronal y la neurodegeneración en el cerebro. Por lo tanto, el daño oxidativo está asociado con el envejecimiento y trastornos neurodegenerativos como EA (Pallàs, 2012). Se han demostrado niveles elevados de peroxidación lipídica y carbonilación proteica en la corteza cerebral de SAMP8 de tan solo 4 a 8 semanas de edad comparados con los controles SAMR1 (Sato y col., 1996b; Albasanz y col., 2011). También se ha confirmado que los eventos oxidativos podrían ser desencadenados por la pérdida de actividad de enzimas antioxidantes, como la catalasa y/o por el aumento de actividad de enzimas pro-oxidativas como acetil-CoA oxidasa (Sato y col., 1996a). En la Tabla 4 se muestra un resumen de la actividad de las enzimas anti y pro-oxidantes en la cepa SAMP8. No obstante, la literatura relacionada con el EO en SAMP8 no siempre es concluyente. Por ejemplo, Okatani y col no encontraron cambios relacionados con la edad en la SOD, ni en SAMP8 ni en la cepa SAMR1 (Okatani y col., 2002), por otro lado, Alvarez-Garcia y col no observaron cambios relacionados con la edad en la actividad de la catalasa y la glutatión reductasa pero si detectaron cambios en SOD (Alvarez-Garcia y col., 2006). Es evidente que otros sistemas detoxificantes también pueden participar en los procesos de EO en SAMP8. Estudios recientes han demostrado que al igual que en el cerebro EA, la desintoxicación de peróxido por los astrocitos podría desempeñar un papel en los déficits cognitivos relacionados con la edad. Los astrocitos derivados de ratones SAMP8 eran más susceptibles al daño inducido por H2O2 que los astrocitos de los ratones SAMR1 (Lu y col., 2008).

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Tabla 4. Alteraciones oxidativas encontradas en SAMP8.

Diana Modificación

Carbonilación proteica Aumentado Peroxidación lipídica Aumentado Oxidación de Ácidos Nucleicos Aumentado

Enzima súper oxido dismutasa manganeso Actividad disminuida

Glutation reductasa Actividad no modificada o disminuida Catalasa Actividad no modificada o disminuida Glutamina sintetasa Actividad disminuida

ON sintasa Actividad disminuida Acumulación de 8-oxoguanina Aumentado

6.1.1.2. Patología amiloide β en SAMP8

Debido a las características que presenta el ratón SAMP8 se ha propuesto como un modelo para estudiar la EA. Una de éstas características es la presencia del péptido Aβ, los depósitos de Aβ se han encontrado en regiones afectadas por EA como hipocampo, septo medial, corteza cerebral y cerebelo. Liao y col. (2006) realizaron los primeros estudios que demostraban la aparición de las placas Aβ en ratones SAMP8 jóvenes, y más tarde se demostró una acumulación inmunoreactiva a anticuerpos Aβ (Del Valle y col., 2010), sin embargo no hay evidencias irrefutables de que se formen placas amiloides propiamente dichas. Las investigaciones realizadas apuntan a un aumento en los niveles de Aβ en la cepa SAMP8 y a una alteración de la vía de procesamiento de la proteína APP que sería molecularmente cercano a las alteraciones presentes en la EA. Se ha detectado un aumento relacionado con la edad de la expresión del gen APP en el hipocampo de SAMP8, que se correlaciona con un aumento relacionado con la edad en los niveles de proteína APP (Morley y col., 2000; Poon y col., 2004a). También se han reportado variaciones en la expresión de otros genes relacionados con la EA.

Se ha informado que SAMP8 presenta un aumento en la expresión génica de presenilina-1 (PS1) y presenilina-2 (PS2), dos proteínas que están incluidas en el complejo de secretasa cuyas mutaciones dan lugar a un aumento en el corte amiloidogénico de APP observados en EA familiar (Wei y col., 1999; Kumar y col., 2009). La expresión de la apolipoproteína E (ApoE) otro marcador de EA también se encontró en SMAP8 (Wei y col., 1999), expresándose menos en SAMP8 en comparación con la cepa SAMR1. Además Wu y col. (2009) encontraron que el gen y la proteína RAGE, LDL y LPR1 que son receptores importantes para la eliminación de la proteína Aβ y para el control del EO fueron más bajos en cerebros de SAMP8 que en SAMR (Tabla 4).

Se han realizado varios estudios acerca de la regulación de APP en SAMP8 para mejorar los déficits cognitivos y de comportamiento. El primer trabajo fue realizado por Kumar y col. (2000), donde lograron una regulación negativa de APP utilizando oligonucleótidos específicos que mejoraban los parámetros de senescencia cerebral presentes en SAMP8. Recientemente, se ha propuesto una nueva estrategia empleando miRNAs, que son reguladores post- transcripcionales de APP en SAMP8. Liu y col (2010b) sostienen que los miRNAs (miR-16, miR-144, miR-195 y miR-383) regulan negativamente la expresión de APP en SAMP8. Además, se ha realizado un estudio utilizando un anticuerpo monoclonal contra los oligómeros Aβ en ratones SAMP8, lo que hace cada vez más evidente que los déficits relacionados con la edad observados en la cepa SAMP8 son dependientes de la vía del Aβ. En este estudio, la administración del anticuerpo específico a ratones SAMP8 mejoró las tareas de aprendizaje y memoria y disminuyó los oligómeros de Aβ y los niveles de fosfo-tau (Zhang y col., 2011).

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6.1.1.3. Taupatía en SAMP8

Canudas y col (2005) detectaron un aumento de tau fosforilada en ratones SAMP8 (corteza, estriado e hipocampo) en comparación con SAMR1. Además, se encontraron niveles elevados de proteína tau fosforilada en ratones SAMP8 de 5 meses de edad (Álvarez-García y col., 2006). También se estudiaron dos de las cinasas responsables de la fosforilación de tau relacionadas con EA, CDK5 y GSK3, detectándose una actividad elevada de CDK5 y un aumento de la expresión en corteza, estriado e hipocampo, sin embargo la expresión y la actividad de GSK3 no se alteraron (Canudas y col., 2005). Por otra parte, un tratamiento crónico con melatonina o litio en SAMP8 disminuyó la hiperfosforilación de tau, reduciendo la actividad de CDK5 y GSK3, sugiriendo que estas cinasas y sus vías descendentes participan en la hiperfosforilación de tau en ratones SAMP8 (Gutiérrez-Cuesta y col., 2007; Tajes y col., 2008). Todas las características mencionadas (Tabla 5) sugieren que la expresión anormal de genes asociados a EA pueden desempeñar un papel clave en el deterioro cognitivo observado en el modelo SAMP8.

Tabla 5. Marcadores histopatológicos y celulares de EA y envejecimiento en SAMP8

Diana Modificación

Proteína tau Aumentada niveles y fosforilación Cinasas tau Aumentada niveles o actividad Receptor para el producto final de glicación

avanzada (RAGE)

Aumentado

Proteína APP Aumentada

β-Amiloide Contenido amiloide aumentado y agregado

Secretasas ADAM-10 y PS1 Barrera hematoencefalica Alterada