3.1 Generalidades
El resveratrol (3,5,4´-trihidroxiestilbeno) es un polifenol natural, con estructura de estilbeno, con un elevado potencial antioxidante. Fue aislado por primera vez por MichioTakaoka, quién logró caracterizarlo de las raíces de Veratrum
grandiflorum O. Loes. Pero no fue hasta 1992 cuando se descubrió que se
encontraba en el vino por Siemann y Creasy.
3.1.1. Estructura química
La estructura del resveratrol consiste en la unión de 2 anillos fenólicos por un doble enlace estireno que forman el 3,5,4´-trihidroxiestilbeno (peso molecular: 228.25 g/mol). Este doble enlace es el responsable de las formas isoméricas cis y trans del resveratrol (Figura 8). El isómero trans es la forma más estable. Se conocen multitud de análogos sintéticos o naturales del resveratrol, así como los isómeros, aductos, derivados y conjugados de estos. Además, en la naturaleza es frecuente encontrar el resveratrol unido a azúcares simples, formando glucósidos.
Figura 8. Estructura química del trans-resveratrol y cis-resveratrol (Gambini y col., 2013).
3.1.2. Fuentes de resveratrol en la naturaleza
El resveratrol está presente en la piel y semillas de más de 70 especies de plantas, incluyendo las uvas (Vitaceae), arándanos (Vaccinium spp.), moras (Morus spp.), té (Theaceae), cacahuetes (Arachis hypogaea) y chocolate negro (Theobroma cacao), entre otros. La síntesis del resveratrol en las plantas forma parte del sistema de defensa de la planta en reacción a diferentes situaciones estresantes ambientales, como la presencia de metales pesados, heridas, infecciones fúngicas o la radiación ultravioleta. El nivel de resveratrol en las plantas alcanza su pico máximo después de las 24 horas de su exposición al estrés. La mayor concentración de resveratrol se encuentra en la piel, semillas, peciolos y partes leñosas de las uvas negras (50-100 µg/g), siendo éstas el principal componente del vino tinto. En promedio la concentración de resveratrol en el vino tinto oscila entre 0.1 y 14.3 mg/L, la concentración depende de varios factores, por ejemplo, el clima y presencia fúngica. La presencia del resveratrol está documentada también en algunos árboles como el eucalipto y el abeto.
En los años 90 se acuñó el término “Paradoja Francesa” para explicar la relación entre el consumo de vino tinto con una baja incidencia de enfermedades cardiovasculares en la población francesa. Este hecho excepcional se atribuyó a la presencia de la molécula resveratrol en el vino tinto. A partir de estos datos se incrementó el interés por el efecto beneficioso del resveratrol en la salud humana. De esta manera se han recogido un elevado número de evidencias científicas obtenidas de estudios preclínicos en donde se demuestra que el resveratrol posee múltiples efectos terapéuticos como por ejemplo su actividad anti-microbiana, cardioprotectora, anti-tumoral, anti-diabética, su efecto beneficioso en la obesidad y el envejecimiento, sin olvidar la acción anti-oxidante. Sin embargo, hasta hoy el mecanismo concreto
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por el que actúa el resveratrol en nuestro organismo no es del todo conocido (Weiskirchen y Weiskirchen, 2016).
3.1.3. Solubilidad, Biodisponibilidad e Ingesta recomendada
La estructura química del resveratrol hace que su solubilidad en agua sea baja (<0.05 mg/ml) lo cual puede afectar a la absorción. Lo anterior hace que el resveratrol tenga una baja biodisponibilidad; sin embargo, posee un alta eficacia in vivo, lo cual podría ser explicado por la conversión de los sulfatos y glucurónidos de nuevo a resveratrol en órganos diana como el hígado, o bien por la recirculación enterohepática de los metabolitos del resveratrol, seguido por la desconjugación por la microflora intestinal y la reabsorción y por último por las actividades de sus metabolitos.
La absorción del resveratrol es altamente variable, en función de la forma en que se consumen y de los alimentos ingeridos. La cantidad recomendada de resveratrol es equivalente a una dosis de 12.5 mg/kg de peso corporal si se asume un adulto de 80 kg. Estas concentraciones son extrapoladas de experimentos que se han realizado con animales, la mayoría de los cuales requieren dosis diarias de hasta 160 mg de resveratrol/kg de peso corporal para alcanzar un efecto biológico específico (Weiskirchen y Weiskirchen, 2016).
Hay varios ensayos clínicos que evalúan el efecto del resveratrol en humanos. En un estudio clínico, 42 personas sanas consumieron 1 g de resveratrol por día durante 4 semanas y los resultados demostraron que este régimen era suficiente para modular sistemas enzimáticos que participan en la activación carcinogénica y las vías de desintoxicación (Chow y col., 2010). Incluso se observó que si se administraban dosis más bajas de una formulación de resveratrol llamada SRT51 era eficaz para mejorar la sensibilidad a la insulina
en pacientes con diabetes tipo 2 (Brasnyó y col., 2011). Sin embargo, tanto las formulaciones y los suplementos enriquecidos con resveratrol han tenido efectos secundarios como nauseas, diarreas y vomito. En general, los estudios son muy alentadores, aunque es importante considerar que el efecto del polifenol varia dependiendo de la dosis administrada. En humanos se ha demostrado que se puede tolerar una dosis de hasta 5 g por día (Brown y col., 2010; Patel y col., 2011). Sin embargo, no hay una dosis óptima de resveratrol establecida para la administración de seres humanos ya que la mayoría de las actividades terapéuticas sólo se han establecido en cultivos celulares o en modelos preclínicos.
3.1.4 Propiedades anti-oxidantes
Como ya se ha mencionado anteriormente, el EO causado por una producción excesiva de ROS en el cerebro ha sido considerado como la causa subyacente de la patogénesis de trastornos neurodegenerativos, asociados o no al envejecimiento como la EA. El resveratrol tiene una acción antioxidante porque reduce la formación de radicales libres de oxígeno mediante la inhibición de genes que codifican proteínas pro-oxidantes tales como nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH+) y
mieloperoxidasa, e induciendo la expresión de genes que codifican para varias enzimas antioxidantes como la SOD, la catalasa, la tiorredoxina y la GPX (Wang y col., 2012; Carrizo y col., 2013). Asimismo, el resveratrol disminuye la actividad de las enzimas implicadas en el desarrollo del EO (Carrizo y col., 2013), reduciendo de manera directa la producción de radicales libres en los tejidos (Rege y col., 2014). El resveratrol ha demostrado ser eficaz en la supresión de la producción de iNOS, que está implicada en la peroxidación lipídica inducida por Αβ y la regulación negativa de la hemo oxigenasa -1 (HO- 1) en un modelo de EA en rata (Huang y col., 2011). El resveratrol también
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actúa mejorando las respuestas gliales, oxidativas e inflamatorias al aumentar la expresión de HO-1 y el contenido de GPX extracelular en las células C6 inducidas por H2O2 (Quincozes-Santos y col., 2013). Además, el resveratrol
también protegió las células PC12 contra la citotoxicidad inducida por la Aβ, la muerte celular y la acumulación de ROS intracelular y también inhibió la activación de NF-κB inducida por la Aβ en células PC12 (Jang y Surh, 2003). El resveratrol al ser un activador de SIRT1 ha demostrado poseer actividad anti- amiloidogénica en cerebros de ratones, además de proteger a neuronas cultivadas de la cepa de ratón SAMP8 contra el daño oxidativo (Kelsey y col., 2010; Cristòfol y col., 2012; Porquet y col., 2013; Jeong y col., 2005).
3.1.5 Propiedades anti-inflamatorias
Diversos estudios han demostrado que el resveratrol media la regulación a la baja de varios biomarcadores inflamatorios, tales como TNF-α, COX2, iNOS e interleucinas (Pallas y col., 2013; Centeno-Baez y col., 2011; Annabi y col., 2012). Además, se ha demostrado que el resveratrol actúa como un inhibidor directo de COX2, y también inhibe la generación de ON, los niveles de proteínas iNOS en el citosol y de macrófagos activados por el lipopolisacárido (LPS) (Gentilli y col., 2001). Otras investigaciones también han demostrado que el resveratrol inhibe la translocación de p65 al núcleo por lo que bloquea la acción pro-inflamatoria de la vía NFκB en varios tejidos. Dado que la señalización de NF-κB está implicada en la muerte celular inducida por Αβ, otro vínculo entre la EA y la acción neuroprotectora del resveratrol es su potencial para disminuir la expresión de iNOS, prostaglandina E2, catepsina y ON modulada por NF-κB (Kim y col., 2006). Por otro lado, los péptidos Αβ interactúan con diversos receptores tipo Toll (TLR, Toll-Like Receptor) como los TLR4 y pueden provocar la activación microglial. La acción anti-inflamatoria del resveratrol ha demostrado prevenir la activación inducida por LPS (ligando de
TLR4) de macrófagos murinos y células microgliales. También previno el efecto proinflamatorio de Αβ sobre los macrófagos inhibiendo la activación de STAT1, STAT3 y NF-κB interfiriendo con la fosforilación de IKK e IκB (Capiralla y col., 2012).
4. DIETA GRASA COMO ACELERADOR DEL DETERIORO