Cambios en las neuronas sensoriales periféricas

La lesión nerviosa periférica produce cambios en los axones sensoriales. Algunos de estos son electrofisiológicos, y se refieren a la excitabilidad y actividad sensorial, mientras otros se relacionan con la expresión alterada de genes por los mismos108.

Cambios electrofisiológicos

Los registros electrofisiológicos demuestran que los nervios periféricos lesionados son una fuente de actividad nerviosa anormal. Parte de la misma, parece surgir desde las terminaciones nerviosas sensoriales dañadas (particularmente aquellas atrapadas en el neuroma formado en el sitio de la lesión); mientras otra, también surge a nivel del cuerpo celular en el ganglio de la raíz dorsal. Sólo en últimos años se sabe qué tipo particular de fibras se afectan108, 151,152.

Sabemos que entre las neuronas sensoriales primarias están los nociceptores, los cuales predominantemente son fibras C no mielínicas cuyos axones conducen lentamente, y los mecanorreceptores, con axones mielínicos de conducción rápida (Aβ) (ignorando el pequeño número de termorreceptores especializados, presentes en la

mayoría de nervios periféricos). Podemos considerar que la actividad ectópica anormal surge de los nociceptores, proporcionando una explicación del dolor continuo visto en muchos estados neuropáticos; sin embargo, la actividad en las fibras Aβ, puede producir dolor en presencia de sensibilización central108,143. La mayor parte de la hiperalgesia mecánica, después de una lesión nerviosa periférica, surge por dicha razón.

De gran interés, son los mecanismos responsables de la sensibilización central y que permiten a las aferencias Aβ producir dolor. Una posibilidad es que las fibras C inicien la sensibilización central y la actividad Aβ mantenga el dolor neuropático evocado por el tacto. Por ello, se hace una distinción importante entre las fibras dañadas en condiciones neuropáticas, y las que permanecen intactas al lado de aquellas108.

Fibras sensoriales dañadas

Después de una lesión nerviosa, algunas neuronas aferentes empiezan a descargar espontáneamente153. Este bombardeo aferente proporciona una entrada constante de descargas al SNC, y provoca sensibilización central. En muchas circunstancias, sólo la actividad nociceptora es capaz de inducir dicha sensibilización; sin embargo, después de producir una ligadura del nervio espinal L5, la actividad espontánea surge casi exclusivamente en las fibras mielinizadas, por lo menos, durante la primera o segunda semana de la lesión, cuando el comportamiento de dolor neuropático empieza y llega a establecerse108,154,155. Este resultado es quizás sorprendente, y ha sido repetidamente constatado por grupos de investigación independientes. La sección o corte de la raíz dorsal L5, después de la ligadura del nervio espinal L5, previene la actividad ectópica al SNC, y de esta manera se suprime la hiperalgesia en algunos156,157, pero no en todos los grupos158.

Estos estudios se complican por informes de que la rizotomía dorsal (como la sección de las raíces dorsales) puede producir hiperalgesia158,159. La infusión de un anestésico local dentro del ganglio de la raíz dorsal L5 (después de la ligadura del nervio L5 espinal) bloquea las descargas ectópicas y puede revertir la hiperalgesia160. También, se han estudiado los efectos de algunos factores neurotróficos; por ejemplo, el tratamiento intratecal con el factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) alivia los

síntomas neuropáticos y reduce la descarga aferente desde fibras mielinizadas dañadas154. Estos datos, elevan la posibilidad de que la actividad en las fibras Aβ

dañadas, puede mantener la sensibilización central108.

Fibras sensoriales conservadas

El daño de algunas aferencias en un nervio periférico, deja a las restantes intactas, por lo que estas últimas, tienen menor competencia a factores derivados de la lesión, estando sujetas a mayores factores de degeneración en el nervio periférico. Estas fibras aferentes “intactas” (como las que corren por el nervio espinal L4 después de la ligadura del nervio L5 espinal) muestran cambios plásticos importantes, incluyendo el desarrollo de actividad espontánea.

Las fibras mielínicas presentan cambios similares a los observados en las aferencias dañadas, aunque ligeramente menos desarrollados108. Muchas terminaciones Aβ empiezan a generar ráfagas de potenciales de acción, de alta frecuencia, que llegan a la médula espinal154, 161. Las aferencias mielínicas, parecen tener una mayor propensión para generar estas descargas ectópicas161. Se ha observado como las mismas, se reducen mediante el tratamiento con GDNF154.

En las aferencias intactas, también hay actividad espontánea que surge de las aferencias nociceptivas amielínicas de fibras C. Esta actividad se produce a frecuencias más bajas, del orden inferior a 0.1 Hz, sin saber que consecuencias tiene la misma117. Parece ser que el factor más importante, para el desarrollo de las anormalidades sensoriales del dolor neuropático, es el surgimiento de estas descargas ectópicas desde las fibras C no dañadas, y que discurren por los mismos nervios periféricos lesionados.

Las descargas de las fibras mielínicas producen dolor, debido a que afectan a un SNC sensibilizado por las entradas nociceptivas108. Por tanto, los datos sugieren que el bloqueo de las entradas aferentes conservadas, puede suprimir el desarrollo de la alodinia mecánica158.

Expresión alterada de genes

Junto a los cambios electrofisiológicos, modelos experimentales de dolor neuropático han descubierto cambios en la expresión de genes en las neuronas sensoriales primarias.

Fibras sensoriales dañadas

Los axones periféricos de las fibras lesionadas sufren degeneración walleriana. Una consecuencia es que los cuerpos celulares de estas neuronas pierden contacto con los blancos periféricos y, por tanto, falla el transporte retrógrado de factores producidos periféricamente. Las células de Schwann, en el nervio dañado, pueden proporcionar algunos de estos factores; sin embargo, existe una pérdida neta de factores como el NGF en las neuronas lesionadas108,162.

Las fibras sensoriales dañadas muestran cambios en la expresión de genes que afectan virtualmente a todas sus funciones. Dos tipos de cambios son particularmente importantes. Uno, es el tipo y nivel de neurotransmisores o neuromoduladores que son producidos por estas aferencias y liberados en la médula espinal. Dado que entre las aferencias lesionadas se encuentran fibras mielínicas que se vuelven activas espontáneamente, los cambios en ellas pueden ser importantes. Algunas fibras A dañadas, sufren cambios fenotípicos y empiezan a expresar neurotransmisores normalmente asociados con nociceptores, por ejemplo, sustancia P y BDNF; los cuales contribuyen de forma importante a la sensibilización central. Por otro lado, muchas fibras dañadas, empiezan a expresar el neuropéptido galanina. Tradicionalmente se ha pensado que la galanina es un neuropéptido inhibidor en el asta dorsal de la médula. Sin embargo, ahora se ha observado que diferentes receptores de galanina pueden estar unidos a mecanismos excitatorios e inhibitorios108. El segundo cambio, comporta alteraciones en la expresión de canales iónicos en los nervios dañados. La mayor parte de los estudios se centran en cambios en la expresión de canales de sodio, donde la sobreexpresión de los mismos lleva a la actividad ectópica108,145. El tipo III de canal de sodio está aumentado en las neuronas dañadas y, emprende rápidamente características apropiadas para mantener la actividad espontánea de alta frecuencia163_{. El tratamiento} con GDNF (que previene conductas de dolor neuropático) revierte esta

sobreexpresión108,154. La revisión realizada por Cummins et al.145, confirma que los canales de sodio voltaje dependientes juegan un papel importante en la electrogénesis, en la conducción de impulsos y en los mecanismos del dolor. Son los Nav 1.7, Nav 1.8 y Nav 1.9, junto con el también estudiado Nav 1.3, los más implicados en el dolor inflamatorio y neuropático.

Fibras sensoriales conservadas

Las neuronas sensoriales conservadas junto a las fibras lesionadas, también muestran cambios en la expresión de genes. Las fibras intactas, no sufren degeneración walleriana y no están afectadas por una disminución de los factores tróficos. Al contrario, tienen menor competencia por tales factores, mostrando una mayor biodisponibilidad de los mismos, como el NGF.

El nervio lesionado recluta gran cantidad de macrófagos, los cuales son ricos en factores tróficos y citoquinas. Las fibras intactas vecinas pueden recibir señales moleculares inusuales, desde los blancos periféricos y desde el propio nervio. Muchos ejemplos de expresión alterada de genes, pueden ser explicados por el aumento de disponibilidad del NGF; el cual regula fuertemente el aumento de la sustancia P y del VR1, en las fibras C intactas, aumentando su sensibilidad y efectividad central. La base molecular de esta excitabilidad aumentada, en las aferencias conservadas, es todavía desconocida108.