CARACTERÍSTICAS DE LOS PRINCIPALES PROGESTÁGENOS

Transformación

endometrial estrogénica Actividad antiestrogénica Actividad androgénica Actividad antiandrogénica Actividad Actividad gluco-corticoidea mineralcorticoide actividad

Clormadinona _{+ - + - + + -} Gestodeno _{+ - + + - - -} Levonorgestrel _{+ - + + - - -} Linestrenol _{+ + - + - - -} Nomegestrol _{+ - + - + - -} Noretisterona _{+ - + + - - -} Norgestrel _{+ - + + - - -} Progesterona _{+ - + - +}

Puesto que las hormonas que contienen los AOC producen un estado parecido al embarazo, la píldora anti- conceptiva tiene ciertos efectos secundarios que se asemejan a los relacionados con el embarazo. Durante los primeros ciclos de uso de la píldora la mujer puede sufrir náuseas y vómitos, pero esto se hace menos frecuente en los ciclos posteriores (tomar la píldora con alimentos puede reducir las náuseas). Las mujeres también pueden tener dolores de cabeza, menor libido y depresión o cambios del estado de ánimo. Entre otros efectos secundarios figuran la sensibilidad excesiva de la mama, el acné y los mareos. Por otra parte, la píldora anticonceptiva regula el ciclo menstrual de la mujer, y reduce la cantidad de sangrado en un pro- medio aproximado del 60%, ya que se reduce el grosor del endometrio. Este efecto puede ser beneficioso para muchas mujeres. Por ejemplo, el uso de la píldora anticonceptiva puede eliminar el dolor que sufren algunas mujeres en la mitad del ciclo, y reduce los cólicos menstruales. Puesto que el sangrado se reduce, la posibilidad de aparición de anemia también suele reducirse. Es posible que algunas mujeres experimen- ten amenorrea, y otras sangrado intermenstrual. A nivel metabólico, por otra parte, se incrementan los nive- les de glucosa en sangre y aumenta la resistencia del organismo hacia la insulina. A nivel óseo, la píldora anticonceptiva evita posibles pérdidas de calcio, con lo que previene la aparición de osteoporosis. Entre los riesgos de carácter médico a largo plazo figura la relación entre la píldora y los cánceres y las enfermeda- des cardiovasculares. En este sentido, la administración de AOC puede provocar infarto de miocardio y trombosis coronaria o venosa en mujeres susceptibles.

TEMA 30. Reacciones addversas debidas a excipientes y

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otros producctoss de uso sanitario.

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Los excipientes son aditivos que se utilizan para transformar una sustancia farmacológicamente activa en una forma farmacéutica, por lo tanto pueden influir en las propiedades químicas y/o físicas del principio acti- vo. De forma general, los excipientes deben ser sustancias inertes y de bajo coste, deben estar aprobados por los organismos regulatorios de cada país y, además, deben estar comercialmente disponibles. Al igual que los principios activos utilizados en la industria farmacéutica, los excipientes pueden provocar reacciones adversas sobre el organismo, normalmente en función de la dosis administrada y el tiempo de tratamiento. Los excipientes más habituales presentes en productos farmacéuticos son, fundamentalmente:

Lactosa.

La lactosa es el denominado azúcar de la leche, no es demasiado dulce y está formado por glucosa y galactosa. No provoca reacciones adversas en el ser humano, a excepción de aquellos pacientes que sufren el denominado síndrome de intolerancia a la lactosa debido a la ausencia o déficit de la enzima lactasa, capaz de metabolizar la lactosa en el organismo; en estos casos, la lactosa puede producir vómitos, diarrea, flatulencia y dolor abdominal.

Sacarosa.

La sacarosa es el denominado azúcar de mesa, tiene un sabor muy dulce y está constituido por la unión de glucosa y de fructosa. No provoca reacciones adversas en el ser humano; en pacientes diabéticos puede provocar graves cuadros de hiperglucemia.

Tartracina.

La tartracina es un colorante capaz de proporcionar una coloración amarillenta sobre las formas farmacéuticas. Puede producir reacciones adversas que cursan con reacciones de hipersensibilidad y, en los casos más extremos, shock anafiláctico, fundamentalmente entre aquellas personas alér- gicas al AAS. El mecanismo de esta sensibilidad cruzada no es bien conocido, ya que no existe un parentesco químico evidente entre ambas sustancias.

Alcohol bencílico.

El alcohol bencílico es un agente conservador ampliamente utilizado en preparados inyectables. Salvo estricto criterio médico no debe usarse en recién nacidos, especialmente en prematuros; en estos casos, el alcohol bencílico ha sido asociado con el denominado síndrome de Gasping, carac- terizado por convulsiones, jadeos y fallo cardiovascular, pudiendo llegar a provocar la muerte del in- fante. Administrado por vía intratecal (esto es, inyección directa a nivel del espacio subaracnoideo, que envuelve al encéfalo y la médula espinal), puede provocar reacciones de hipersensibilidad y neurotoxicidad en niños y en pacientes adultos.

Etanol.

El etanol es un alcohol que resulta útil para solubilizar principios activos parcialmente solubles en agua; además, es un estupendo conservante. Puede ser causa de riesgo en pacientes con enfer- medad hepática, alcoholismo, epilepsia y en mujeres embarazadas, ancianos y niños. A dosis ele- vadas, el etanol es un importante depresor del SNC.

Fenol.

El fenol es un alcohol procedente del benceno que suele utilizarse como desinfectante, aunque también puede formar parte de diversas formas farmacéuticas. Algunas veces produce un cuadro de excitación transitoria debido a la afinidad que tiene por el torrente sanguíneo y que cursa con de- presión del SNC, colapso circulatorio y fallo respiratorio.

Tiomersal.

El tiomersal es un conservante ampliamente utilizado en colirios. En raras ocasiones, puede produ- cir daño renal.

Kathon (metilisotiazolinona).

El kathon o metilisotiazolinona es un agente conservante ampliamente utilizado en productos con enjuague tales como champús y geles corporales activos contra bacterias, levaduras y mohos. Pue- de provocar reacciones de hipersensibilidad a nivel cutáneo.

Metabisulfito sódico.

El metasulfito sódico es un agente antioxidante capaz de producir reacciones de hipersensibilidad en pacientes asmáticos.

Otros productos de uso sanitario muy habituales son, básicamente:

Cobre.

El cobre es un metal muy utilizado en los dispositivos intrauterinos (DIUs), básicamente, pequeños aparatos de plástico y metal, flexibles, que se colocan en el interior del útero y que resultan eficaces como método anticonceptivo. La presencia de cobre en estos dispositivos puede aumentar la pérdi- da normal de sangre menstrual en un 50%, lo cual puede ser significativo desde el punto de vista clínico para las mujeres que sufren de anemia. El cobre también puede producir inflamación e irrita- ción a nivel vaginal.

Látex.

El látex es una goma capaz de aumentar la resistencia y flexibilidad de innumerables objetos de uso cotidiano, desde chupetes y tetinas de biberón, hasta guantes quirúrgicos y preservativos. En algu- nas personas puede provocar reacciones de hipersensibilidad que cursan con urticaria, eccema e hinchazón de contacto; en ocasiones, también produce asma y shock anafiláctico. Las reacciones alérgicas suelen aparecer cuando los productos hechos de látex entran en contacto con la piel de la persona, membranas mucosas (como la boca, los genitales, la vejiga o el recto) o el torrente san- guíneo (durante una operación quirúrgica).

TEMA 31. Interacciones medicamentosas.

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De forma general, las interacciones medicamentosas (IM) son fenómenos que aparecen cuando el efecto de un fármaco resulta modificado por la administración previa, concomitante o posterior de otro agente far- macológico, de algún componente alimentario, de alguna bebida o de algún contaminante ambiental. Las principales modificaciones que puede sufrir un fármaco al interaccionar con alguna sustancia determinada son, fundamentalmente:

Disminución o supresión del efecto farmacológico. Potenciación del efecto farmacológico.

Aparición de toxicidad.

Normalmente, la interacción medicamentosa resulta de una asociación de fármacos inadecuada en una prescripción médica, sobre todo cuando son diversos especialistas los que recetan varios medicamentos distintos; este es el caso de la polimedicina. Hay ocasiones, sin embargo, en que una persona por sí mis- ma se automedica y se administra varios fármacos de forma más o menos conjunta; este es el caso de la

polifarmacia o polimedicación, frecuentemente asociada a personas ancianas. En cualquier caso, es pro-

bable que muchos efectos adversos producidos por una IM pasen desapercibidos o puedan ser malinterpre- tados como manifestaciones relacionadas con la patología basal. El mecanismo de numerosas IM es cono- cido y, por tanto, el resultado de las mismas es previsible, sin embargo esto sólo es posible hasta un cierto punto. El número de IM clínicamente relevantes es pequeño comparado con el número de IM posibles; por ello, los catálogos exhaustivos de IM no tienen demasiada utilidad clínica, siendo más útiles desde este punto de vista las revisiones críticas y selectivas. Hay que tener en cuenta, además, que cada paciente es capaz de reaccionar de forma distinta a una sustancia determinada introducida en su organismo (variabili- dad de respuestas). Por otra parte, debe conocerse que los fármacos de estrecho margen terapéutico, co- mo la digoxina, la cimetidina, el litio o los anticoagulantes orales, suelen ser los más susceptibles de sufrir interacciones con otras sustancias. Este hecho también resulta habitual en fármacos cuyas concentraciones de administración aparecen muy ajustadas, como en el caso de los anticonceptivos orales.

Por regla general, cuando se sospecha o se comprueba la aparición de alguna IM no benigna para el pa- ciente se estudia si la terapéutica aplicada es necesaria. Si no es posible suprimir ningún medicamento se intentan controlar las reacciones adversas producidas mediante seguimiento y monitorización de los fárma- cos implicados. Otra solución consiste en administrar un nuevo fármaco para variar los efectos de la IM producida o prevenir sus efectos, aunque también pueden aparecer nuevas interacciones no deseadas. El balance beneficio/riesgo de todo tratamiento farmacológico debe ser conocido y evaluado cuidadosamente antes de que se adopte la decisión de prescribir un fármaco. Así pues, aquellas personas que se encuen- tran involucrados de manera directa (médico) e indirecta (farmacéutico) en la prescripción de un fármaco, son los socios naturales del paciente en cuanto a su terapia medicamentosa.

Porcentajes de reacciones adversas en los pacientes en función del número de fármacos administrados.

Número de fármacos administrados. Reacciones en los pacientes (%).

5 4.2 6-10 7.4 11-15 24.2 16-20 40

21 o más 45

Las IM pueden aparecer tanto in vivo como in vitro. Sin lugar a duda, las IM más importantes son aquellas que tienen lugar en el interior del organismo pero, sin embargo, hay ocasiones en que aparecen interac-

ciones farmacéuticas debidas a una incompatibilidad fisicoquímica relacionada con los diversos compues-

tos que componen un medicamento, entre ellos o con algún elemento de laboratorio (por ejemplo, interac- ciones entre un principio activo y algún excipiente, interacciones entre un fármaco y su sistema de envasa- do, etc.). Las interacciones in vitro invariablemente conducen a una reducción de la biodisponibilidad (y por ende de la eficacia) durante la administración de un fármaco determinado. Las interacciones in vivo, por otra parte, pueden aparecer como consecuencia de alguna modificación farmacocinética o farmacodinámica en el medicamento. Las interacciones farmacocinéticas comprenden aquellas modificaciones que afectan a los procesos de absorción, distribución (unión a proteínas plasmáticas y elementos formes de la sangre), metabolismo y excreción de un determinado fármaco. Las interacciones farmacodinámicas, a su vez, comprenden aquellas modificaciones que afectan directamente al sitio efector del fármaco (receptores, ca- nales iónicos, canales transportadores, etc.), pudiendo producir fenómenos de sinergia (sumación), antago- nismo (disminución o anulación) o potenciación de los efectos farmacológicos.

La absorción de un fármaco, condicionante de todo el proceso farmacológico, puede modificarse de diver- sos modos. Veamos algunos ejemplos:

Existen fármacos que, como consecuencia de la aparición de numerosas interacciones fisicoquími- cas, pueden formar complejos metálicos o quelatos, incrementando o disminuyendo su capacidad de absorción en el organismo. Este es el caso de las tetraciclinas, capaces de formar quelatos con cationes pesados, como el Ca2+ de los productos lácteos o los metales procedentes de agentes an- tiácidos (Al3+, Mg2+, Ca2+, etc.), disminuyendo su propia capacidad de absorción en el organismo. Algunos anticoagulantes, como el dicumarol, son capaces de incrementar su capacidad de absor- ción al interaccionar con sales de magnesio procedentes de algunos antiácidos.

La ionización de algunos fármacos, como ciertas bases débiles, es fundamental para poder ser ab- sorbidos por el organismo. En este sentido, se sabe que las formas no ionizadas se absorben con mayor rapidez. Hay sustancias capaces de modificar el pH gástrico, como los antiácidos, actuando directamente sobre la capacidad de ionización de algunos fármacos, como las fluorquinolonas anti- bacterianas, disminuyendo su capacidad de absorción por parte del organismo. Las quinolonas son bases débiles, por lo que suelen formar cationes a pH ligeramente básico.

Algunos compuestos pueden modificar la motilidad intestinal, afectando directamente a los procesos de absorción de numerosos fármacos administrados por vía oral. En este sentido, el alcohol, los an- tidepresivos tricíclicos (ADT) y los agentes antihistamínicos suelen disminuir la motilidad intestinal, aumentando el tiempo de tránsito de aquellos fármacos presentes en el tracto digestivo, e incremen- tando consecuentemente su capacidad de absorción y sus posibles efectos nocivos. La cisaprida y la metoclopramida ejercen un efecto contrario sobre la motilidad intestinal, haciendo que la acción farmacológica de los fármacos presentes en el tracto digestivo sea prácticamente nula.

Hay fármacos que requieren sistemas específicos de transporte activo para ser absorbidos en el or- ganismo. Cuando estos sistemas se saturan la absorción en el tubo digestivo queda muy limitada, e incluso en ocasiones no tiene lugar. Este hecho es habitual cuando se administran dos fármacos distintos que requieren un mismo sistema de transporte activo. Normalmente, entre ambos com- puestos se establece un proceso de competencia que altera la absorción de alguno de ellos. Algu- nos fármacos que comparten el mismo sistema de transporte a nivel intestinal son la amoxicilina, la levodopa y el propanolol.

La gran mayoría de antibióticos orales modifican la flora intestinal, afectando directamente a los procesos de absorción de algunos fármacos. Por ejemplo, los anticoagulantes orales, al ser admi- nistrados de forma conjunta con antibióticos, pueden aumentar su capacidad de absorción intestinal e incrementar su acción terapéutica.

Una vez absorbidos, los fármacos suelen distribuirse por el organismo, normalmente unidos a proteínas plasmáticas (albúmina, glucoproteínas, lipoproteínas, globulinas, etc.); el resto circula por el plasma en su forma libre. Los efectos farmacológicos de un determinado fármaco únicamente son producidos por las for- mas libres que alcanzan su diana o centro de acción. La unión a las proteínas plasmáticas puede modificar la distribución del fármaco, disminuyendo su acción terapéutica. Cuando la cantidad administrada del fár- maco es elevada, los sitios de unión a proteínas plasmáticas pueden saturarse, favoreciendo el desplaza- miento hacia formas libres en el organismo. Por otra parte, cuando se administran conjuntamente dos fár- macos con capacidad de unirse a una misma proteína plasmática pueden establecerse procesos de compe- tencia capaces de incrementar la presencia de formas libres de alguno de ellos o de ambos, aumentando consecuentemente la actividad farmacológica y los posibles efectos adversos. Por ejemplo, algunos AINEs, como la fenilbutazona, se unen al 98% de las proteínas plasmáticas, de igual forma que la warfarina. Al competir por el mismo lugar de unión, los dos fármacos se encuentran en concentraciones más elevadas. Hay más acción antiinflamatoria y más acción anticoagulante. Siempre que se aumenten las dosis se incre- menta el riesgo de aparición de reacciones tóxicas.

Existen fármacos que, antes de ser eliminados por el organismo, deben ser biotransformados o metaboliza- dos para producir formas hidrosolubles y fácilmente excretables por vía urinaria. Las principales interaccio- nes relacionadas con el metabolismo de fármacos aparecen como consecuencia de algún fenómeno de inhibición o inducción de los sistemas enzimáticos implicados, como el citocromo P450. En algunos casos, un fármaco actúa como sustrato alternativo de un sistema enzimático metabólico e impide la unión de dicho sistema con otros fármacos; este hecho se conoce como inhibición enzimática competitiva. Hay ocasiones, sin embargo, en que un fármaco es capaz de formar complejos con alguna enzima metabólica e impide la biotransformación de otro fármaco; es el caso de la inhibición enzimática no competitiva. Por último, existen fármacos que favorecen la acción de un sistema enzimático sobre otro fármaco; este hecho se conoce co- mo inducción enzimática. Por ejemplo, la biodisponibilidad del ketoconazol disminuye por la administración concomitante de inductores enzimáticos como la rifampicina, la carbamazepina, la isoniazida y la fenitoína. Algunas fluorquinolonas, como el ciprofloxacino, son inhibidores del metabolismo hepático de ciertos fárma- cos, incluidos los anticoagulantes orales. Esto puede dar como resultado un aumento y/o prolongación de

sus efectos, incluyendo reacciones adversas. La inducción enzimática implica una metabolización más rápi- da y una desaparición prematura del fármaco en el organismo, y consecuentemente una disminución del efecto farmacológico. La inhibición enzimática, por el contrario, ofrece como resultado la reducción del me- tabolismo en un determinado fármaco, incrementando su cantidad en el organismo y aumentando sus efec- tos adversos. El consumo de alcohol y tabaco, al igual que una mala dieta y el estrés, afectan directamente al metabolismo hepático, disminuyendo su actividad y fomentando la aparición de efectos adversos.

Ejemplos de inhibición de fármacos.

Fármaco. Inhibidor.

Benzodiazepinas Cimetidina

Fenitoína Cloranfenicol

Fenobarbital Ácido valpróico

Teofilina Eritromicina Warfarina Cimetidina

Ejemplos de inducción de fármacos.

Fármaco. Inductor.

Anticonceptivos orales Fenobarbital

Diazepam Tabaco Digoxina Rifampicina Teofilina Carbamazepina Warfarina Barbitúricos

La forma de excreción más habitual de los fármacos es la vía urinaria. En este sentido, la administración de un fármaco puede afectar al porcentaje de excreción renal de otros fármacos. La excreción de un fármaco se puede modificar cambiando el pH del medio, favoreciendo de este modo la presencia o no de formas ionizadas, más hidrosolubles (formación de sales) y, por lo tanto, fácilmente eliminables. Por ejemplo, algu- nos compuestos como la vitamina C o ácido ascórbico alteran la acidez de la orina, lo que, a su vez, dismi- nuye la excreción de otros fármacos, como el AAS. Un aumento de las concentraciones de un agente far- macológico implica un incremento del efecto y de sus posibles reacciones adversas.

Fármacos que acidifican o alcalinizan la orina.

Acidificadores. Alcalinizadores.

Salicilatos Antiácidos Ácido ascórbico Bicarbonato sódico

Arginina Carbonato cálcico

Cloruro de amonio Diuréticos mercuriales

Dimercaprol Glutamato sódico

Tiazidas

Fármacos cuya excreción renal depende del pH.

Aclaración aumentada (orina ácida)

Aclaración disminuida (orina básica)

Anfetaminas Aminoácidos

Cloroquina Ácido nalidíxico

Codeína Ácido salicílico

Imipramina Barbitúricos Meperidina Fenilbutazona Morfina Nitrofurantoína Nicotina Sulfonamidas Quinina

Las interacciones farmacodinámicas aparecen cuando se modifica la relación de un fármaco con su centro receptor o diana. En este sentido, cabe distinguir:

Fármacos homoérgicos.

Son compuestos diferentes que desarrollan el mismo efecto farmacológico.

Fármacos heteroérgicos.

Son compuestos diferentes que desarrollan distintos efectos farmacológicos.

Fármacos homodinámicos.

Son compuestos diferentes que tienen la capacidad de unirse y actuar sobre el mismo receptor o enzima (tienen afinidad por la misma diana).

Fármacos heterodinámicos.

Son compuestos diferentes que se unen a distintos centros de acción.

La isoprenalina es un fármaco no selectivo capaz de unirse a los receptores β-adrenérgicos, produciendo relajación uterina. El AAS, por otra parte, inhibe la síntesis de prostaglandinas y relaja el útero. Son fárma- cos homoérgicos y heterodinámicos. La adrenalina, capaz de actuar sobre receptores α y β-adrenérgicos, y la isoprenalina son, por otra parte, fármacos homodinámicos que pueden dar efectos homoérgicos. Cuando dos fármacos distintos actúan de forma conjunta la suma de los efectos parciales puede originar un incre- mento de los efectos globales; este proceso se conoce como sinergia o sumación de efectos. Esto es habitual, por ejemplo, tras la administración conjunta de IMAO y ciertos fármacos simpaticomiméticos, como el carteolol. El antagonismo de efectos, por otra parte, aparece cuando dos fármacos administrados con- juntamente disminuyen los efectos observables globales. Normalmente, un fármaco disminuye la acción del otro. Este es el caso del salbutamol y los fármacos β-bloqueantes; el salbutamol es un estimulante de los