carbolinas y Cassiarina A
4.1. ANTECEDENTES GENERALES
4.1.1.1. Características electrónicas
Las características electrónicas y estructurales de este tipo de compuestos han sido
ampliamente estudiadas. Nef sugirió la representación de los mismos como carbenos,187
de forma que el carbono y el nitrógeno se encuentran conectados por un doble enlace. Mientras, Lindemann y Wiegrebe188 propusieron una estructura dipolar (zwiteriónica) en analogía al monóxido de carbono, en la que los átomos de carbono y nitrógeno están unidos mediante un triple enlace, con una carga formal positiva en el átomo de nitrógeno y una carga formal negativa en el átomo de carbono. La primera representación permite explicar el carácter ambivalente del átomo de carbono terminal, mientras que la segunda concuerda con el carácter de triple enlace encontrado para el enlace NC mediante técnicas de determinación del momento dipolar, IR y difracción de electrones.189 Por ello, se suele aceptar la representación de los mismos mediante dos estructuras resonantes.
Figura 4.1. Estructuras resonantes de los isonitrilos.
185 Lieke, W. Ann. Chem. Pharm.1859, 112, 316 – 321. 186 Hofmann, A. W. Ann. Chem. Pharm.1867, 144, 114 – 120.
187 (a) Nef, J. U. Justus Liebigs Ann. Chem. 1892, 270, 267 – 335. (b) Nef, J. U. Justus Liebigs Ann.
Chem.1899, 309, 126.
188 Lindemann, H.; and Wiegrebe, L. Chem. Ber.1930, 63, 1650 – 1657.
189 (a) Dadieu, A. Chem. Ber.1931, 64B, 358 – 361. (b) Gordy, W.; Pauling, L. J. Am. Chem. Soc.1942,
64, 2952 – 2953. (c) Brockway, L. O. J. Am. Chem. Soc.1936, 58, 2516 – 2518. (d) Bak, B.; Hansen- Nygaard, L.; Rastrup-Andersen, J. J. Mol. Spectrosc.1958, 2, 54 – 57.
4.1. Antecedentes generales
134
4.1.1.2. Reactividad
La propiedad más interesante de los isonitrilos desde un punto de vista sintético es su capacidad para reaccionar con nucleófilos y electrófilos en el mismo carbono, propiedad que comparten con los carbenos y el monóxido de carbono. Su reactividad como nucleófilo se debe a la interacción del orbital pπ del carbono terminal con los pares de electrónicos no enlazantes del nitrógeno. Su reactividad como electrófilo viene
dada por el orbital pπ* del carbono terminal, que puede aceptar densidad electrónica de
un nucleófilo.190 Este tipo de reactividad, sin embargo, sólo se observa cuando se emplean nucleófilos fuertes, tales como reactivos organometálicos de litio, magnesio o zinc191 y en muchos casos es necesaria la utilización de un ácido de Lewis para aumentar la electrofilia de los isonitrilos.190 Por otro lado, el carbono terminal de los isonitrilos es formalmente divalente, lo que también permite la reacción con radicales.
Figura 4.2. Reactividad de los isonitrilos. Izquierda, como nucleófilo; derecha, como
electrófilo.
Esta dualidad de los isonitrilos les confiere una gran versatilidad en síntesis orgánica, permitiendo una amplia variedad de transformaciones. Ejemplos de ello son las reacciones de adición, inserción (p.e. reacción de Nef187) y protonación192 que se pueden llevar a cabo sobre su carbono terminal, y han posibilitado el empleo de
isonitrilos en reacciones multicomponente (IMCR), siendo las reacciones de Ugi193 (U-
4CR) y de Passerini194 (P-3CR) las más frecuentemente utilizadas.
190 Tobisu, M.; Chatani, N. Chem. Lett. 2011, 40, 330 – 340.
191 (a) Niznik, G. E.; W. H. Morrison, W. H. III; Walborsky, H. M. J. Org. Chem. 1974,39, 600 – 604.
(b) Murakami, M.; Ito, H.; Ito, Y. J. Org. Chem.1988, 53, 4158 – 4159. (c) Zhao, J.; Peng, C.; Liu, L.; Wang, Y.; Zhu, Q. J. Org. Chem.2010, 75, 7502 – 7504.
192 Ramozzi, R.; Chéron, N.; Braïda, B.; Hiberty, P. C.; Fleurat-Lessard, P. New J. Chem.2012, 36, 1137
– 1140.
193 (a) Ugi, I.; Meyr, R. Angew. Chem.1958, 70, 702 – 703. (b) Ugi, I.; Steinbrückner, C. Angew. Chem.
Figura 4.3. Ejemplos de reacciones de adición (IMCR de Ugi y Passerini), inserción y protonación.
Los isonitrilos con un grupo electroatractor en el carbono contiguo al grupo isociano presentan especial interés, ya que la acidez de los hidrógenos en posición α es mayor en estos compuestos, permitiendo la reacción con diferentes bases para formar un carbanión que puede reaccionar con electrófilos generando isonitrilos α-sustituidos o adicionarse a doble enlaces activados para formar heterociclos nitrogenados de cinco miembros. En el siguiente esquema se representan las principales transformaciones de este tipo de compuestos en la síntesis de 1,3-azoles, azolinas, pirroles, pirrolinas, 1,2,4- triazoles, 2-imidazolidinonas y tiazinas.1,195
194 Passerini, M.; Ragni, G. Gazz. Chim. Ital. 1931, 61, 964 – 969.
4.1. Antecedentes generales
136
4.1.2. Tosilmetilisonitrilo (TosMIC)
Dentro de este último grupo de isonitrilos, cabe destacar el tosilmetilisonitrilo, comúnmente conocido como TosMIC, descubierto en la década de los 70 por van
Leusen et al.196 El TosMIC es un reactivo (building block) funcionalizado muy versátil
al hacer posible toda una variedad de reacciones con múltiples aplicaciones en síntesis orgánica:
- La elevada acidez de los hidrógenos en posición α respecto a los grupos
isonitrilo y sulfonilo permite la transformación del grupo metileno en un carbanión estabilizado capaz de reaccionar con distintos electrófilos.
- El comportamiento ambivalente del átomo de carbono terminal en el grupo
isonitrilo permite la reacción con nucleófilos y electrófilos en el mismo carbono.
- El grupo sulfonilo en posición α tiene dos funciones: es un buen grupo saliente
en distintas condiciones y aumenta la acidez de los hidrógenos en α al grupo isonitrilo.
Figura 4.4. Estructura de tosilmetilisonitrilo (TosMIC).
La síntesis de TosMIC se realiza en dos pasos: una reacción de Mannich entre el
ácido p-toluensulfínico, formaldehído y formamida para generar la N-(p-
tolilsulfonilmetil)formamida y su posterior deshidratación empleando tricloruro de fósforo y trietilamina o diisopropilamina (Esquema 4.2).
196 van Leusen, A. M.; Boerma, G. J. M.; Helmholdt, R. B.; Siderius, H.; Strating, J. Tetrahedron Lett.
4.1. Antecedentes generales
138
Esquema 4.2. Síntesis de TosMIC.
Debido a las interesantes propiedades del TosMIC desde un punto de vista sintético, entre las que se pueden destacar su fácil preparación, la tolerancia a distintos grupos funcionales, su comportamiento nucleófilo-electrófilo, su carácter 1,3-dipolar (que permite su utilización en reacciones de cicloadición con distintos dipolarófilos) y la fácil eliminación del grupo tosilo, el TosMIC se ha utilizado en numerosas
reacciones.197 Ejemplos de ello son las condensaciones tipo Knoevenagel con aldehídos
y cetonas. Además, el TosMIC puede ser mono- o dialquilado fácilmente. Sin embargo, su aplicación más importante ha sido en la síntesis de heterociclos nitrogenados de
cinco miembros,1,195,198como los mostrados en el Esquema 4.1 (página 136).
El interés de nuestro grupo de investigación en el TosMIC se remonta a finales de los años 90, cuando se planteó como objetivo la exploración del TosMIC para la síntesis de heterociclos nitrogenados de seis miembros. Se pretendía expandir la química de este compuesto, utilizado hasta esa fecha principalmente en la formación de heterociclos de cinco eslabones, y posteriormente aplicar la metodología desarrollada en un proyecto encaminado a la síntesis total de la Variolina B y análogos este alcaloide como se ha comentado previamente en la introducción (páginas 4-7).
La Dra. Anna Coppola desarrolló su tesis doctoral en el campo de la síntesis de
isoquinolinas mediante heterociclaciones con TosMIC.7 Para ello, en primer lugar
sintetizó diversos derivados de α-arilmetil TosMIC mediante una reacción de dialquilación en condiciones de transferencia de fase utilizando dos haluros alquílicos distintos de forma secuencial en un proceso one-pot. A continuación, llevó a cabo la heterociclación de los isonitrilos formados mediante una reacción de sustitución electrófila aromática catalizada por ácidos. Esta metodología constituye un método
197 Kaur, T.; Wadhwa, P.; Sharma, A. RSC Adv.2015, 5, 52769 – 52787.
198 Ono, N.; Okujima, T. Isocyanide Chemistry Applications in Synthesis and Material Science2012, 385
eficiente de síntesis de isoquinolinas en condiciones suaves de reacción y transcurre con buenos rendimientos cuando el anillo de benceno presenta sustituyentes electrodonadores. Además, fue empleada con éxito en la primera síntesis total del
alcaloide Mansouramicina B.8
Esquema 4.3. Heterociclaciones con TosMIC para la síntesis de isoquinolinas.
4.- Parte I. Antecedentes
140