Implicación de las calpaínas en enfermedades humanas

Las calpaínas están involucradas en distintas patologías en humanos. A continuación, se describen algunas de las más relevantes.

Desórdenes neurodegenerativos. Se han encontrado niveles de Ca2+ y de las calpaínas 1 y 2 elevados en tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer

(AD)91,92 y se ha observado una mejora en la memoria y función sináptica mediante la

utilización de inhibidores de calpaínas en ratones modelo de AD. Por otro lado, p25 es responsable de la hiperfosforilación de la proteína tau, y la formación de aglomerados de la misma lleva a la formación de ovillos neurofibrilares, implicados en distintos

desórdenes neurodegenerativos.93 Además, la deficiencia de calpastatina produce un

aumento de la amiloidosis amiloide β (Aβ) y eleva la neuroinflamación en ratones con sobreexpresión de la proteína precursora amiloide (APP). La calpaína 2 también se encuentra sobreexpresada en el cerebro de pacientes con Parkinson, y las calpaínas

pueden escindir la proteína HTT (Huntington protein), generando fragmentos proteicos

tóxicos que conllevan una pérdida neuronal, estando involucradas en la enfermedad de

Huntington.94

Isquemia cerebral. Esta patología tiene como resultado la falta de glucosa en el tejido neuronal, un agotamiento del ATP y un aumento en los niveles de Ca2+. La isquemia cerebral transitoria va acompañada de la activación de calpaínas, y la

administración del inhibidor ALLN95 protege al cerebro frente al daño isquémico.

92 _{(a) Saito, T.; Matsuba, Y.; Mihira, N.; Takano, J.; Nilsson, P.; Itohara, S.; Iwata, N.; Saido, T. C. Nat.}

Neurosci.2014, 17, 661 – 663. (b) Nilsson, P.; Saito, T.; Saido, T. C. ACS Chem. Neurosci.2014, 5, 499 – 502.

93 _{Deutsch, S. I.; Rosse, R. B.; Lakshman, R. M. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych. 2006, 30,}

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94 _{(a) Wang, Y.; Gu, Z.; Qin, Z. Neurosci. Bull. 2005, 21, 224 – 229. (b) Southwell, A. L.; Bugg, C. W.;}

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95 _{Yokota, M.; Tani, E.; Tsubuki, S.; Yamaura, I.; Nakagaki, I.; Hori, S.; Saido, T. C. Brain Res.1999,}

3.1. Antecedentes

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Desórdenes cardiovasculares. Mecanismos patológicos de algunos desórdenes

cardiovasculares agudos96 podrían implicar la proteólisis mediada por calpaínas de

proteínas del miocardio.97,98 Ciertas lesiones cardíacas podrían ser prevenidas con la

administración del inhibidor de calpaínas MDL-28170,99 y A-705253 exhibió efectos

protectores de las funciones cardíacas en un modelo porcino con isquemia miocardial.100

Cáncer. El sistema calpaína-calpastatina juega un papel importante en cáncer,

observándose roles opuestos en distintos tipos de cáncer.101 La calpaína 2 produce una

escisión de la oncoproteína MYC, dando lugar a MYC-nick, que se encuentra regulada

al alza en células cancerosas.102 La CAPN3 se encuentra altamente expresada en líneas

celulares de melanoma103 _{y en vejigas bovinas con tumores uroteliares, y la CAPN9 en}

cáncer de estómago y enfermedades de riñón y de corazón. La actividad de calpaína aumenta de forma significativa en el tejido mamario de pacientes con cáncer de mama, sobre todo en tumores con sobreexpresión de receptores de estrógeno, y el tratamiento con el inhibidor calpeptina inhibe el crecimiento de las células cancerosas.67 Además, las calpaínas 1 y 2 regulan maquinarias celulares de eliminación de fármacos,

reduciendo la eficacia de terapias antitumorales.104

Cataratas. Resultan de la agregación de cristalinos, causada por daño oxidativo o sobre-proteólisis mediada por calpaínas (u otras proteasas). La causa principal del aumento de la opacidad de las estructuras oculares es la falta de regulación de la

96 _{Sorimachi, H.; Ono, Y. Cardiovasc. Res. 2012, 96, 11 – 22.}

97 _{Kang, M. -Y.; Zhang, Y.; Matkovich, S. J.; Diwan, A.; Chishti, A. H.; Dorn, G. W. II Circ. Res. 2010,}

107, 903 – 912.

98 _{Nishida, K.; Yamaguchi, O.; Otsu, K. J. Mol. Cell. Cardiol.2015, 84, 212 – 222.} 99 _{Mehdi, S. Trends Biochem. Sci.1991, 16, 150 – 153.}

100 _{Khalil, P. N.; Neuhof, C.; Huss, R.; Pollhammer, M.; Khalil, M. N.; Neuhof, H.; Fritz, H.; Siebeck, M.}

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101 _{Leloup, L.; Wells, A. Expert Opin. Ther. Targets2011, 15, 309 – 323.}

102 _{(a) Conacci-Sorrell, M.; Ngouenet, C.; Eisenman, R. N. Cell 2010, 142, 480 – 493. (b) Conacci-}

Sorrell, M.; Ngouenet, C.; Anderson, S.; Brabletz, T.; Eisenman, R. N. Genes Dev.2014, 28, 689 – 707.

103 _{Weeraratna, A. T.; Becker, D.; Carr, K. M.; Duray, P. H.; Rosenblatt, K. P.; Yang, S.; Chen, Y.;}

Bittner, M.; Strausberg, R. L.; Riggins, G. J.; Wagner, U.; Kallioniemi, O. P.; Trent, J. M.; Morin, P. J.; Meltzer, P. S. Oncogene2004, 23, 2264 – 2274.

CAPN2, la cual tiene un papel fundamental en la cataractogénesis.105 El inhibidor

macrocíclico CAT811 ha sido testado sobre un modelo ovino con desarrollo de

cataratas hereditario, observándose una disminución de la afección.106,107

Distrofia muscular limb-girdle tipo 2A (LGMD2A). La CAPN3 se expresa de forma predominante en el músculo esquelético, donde se une a la titina, confiriendo estabilidad e inhibiendo la autolisis de la célula muscular, y fue identificada como la

responsable de la LGMD2A,108 enfermedad en la cual la calpaína 3 tiene una mutación.

Diabetes tipo II.109 La CAPN10 se encuentra en concentraciones elevadas en tejidos como el riñón y el páncreas, y se han identificado variantes genéticas del gen CAPN10 asociados con niveles elevados de ácidos grasos, resistencia a la insulina y diabetes mellitus de tipo 2. Además, se ha observado un aumento de la actividad de calpaínas en células del túbulo proximal renal (RPT) de ratas sometidas a hipoxia, y algunos inhibidores de calpaínas han mostrado efectos citoprotectores en cultivos celulares de RTP. El inhibidor ALLN protege el tejido renal frente al daño producido por isquemia.

Síndrome metabólico. Se conoce como síndrome metabólico a la presencia conjunta en un individuo de varios factores de riesgo que aumentan la probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular y diabetes tipo II. Entre estos factores se encuentran hipertensión arterial, niveles de glucosa y triglicéridos en sangre elevados y bajos niveles de HDL en sangre. La CAPN5 está relacionada con la hipertensión y otros factores presentes en el síndrome metabólico.

105 _{David, L. L.; Shearer, T. R. Exp. Eye Res.1986, 42, 227 – 238.}

106 _{Abell, A. D.; Jones, M. A.; Coxon, J. M.; Morton, J. D.; Aitken, S. G.; McNabb, S. B.; Lee, H. Y.-Y.;}

Mehrtens, J. M.; Alexander, N. A.; Stuart, B. G.; Neffe, A. T.; Bickerstaffe, R. Angew. Chem. Int. Ed.

2009, 48, 1455 – 1458.

107 _{Morton, J. D.; Lee, H. Y.-Y.; McDermott, J. D.; Robertson, L. J. G.; Bickerstaffe, R.; Jones, M. A.;}

Coxon, J. M.; Abell, A. D. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.2013, 54, 389 – 395.

108 _{(a) Ono, Y.; Shimada, H.; Sorimachi, H.; Richard, I.; Saido, T. C.; Beckmann, J. S.; Ishiura, S.;}

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3.1. Antecedentes

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