Clasificación

Actualmente existen diferentes formas de clasificar las reacciones adversas a medicamentos, algunas de ellas son:

 Según mecanismos de producción  Aplicación clínica – epidemiológica  Severidad

 Causalidad  Frecuencia  Dosis

Según mecanismos de producción o clasificación didáctica.2,36

se produce, en esta clasificación se encuentran los siguientes tipos de reacción adversa:

Efecto colateral

Es una reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, la intensidad es dependiente de la dosis y en general no son peligrosas para la vida del paciente.

Existen numerosos ejemplos como es el caso de la cefalea intensa que se produce tras la administración de nitroglicerina debido al efecto vasodilatador sobre las arterias meníngeas.

Reacción de hipersensibilidad

Es la aparición de una respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en una o más ocasiones anteriores (contacto sensibilizante y desencadenante).

Tiene una base inmunológica, ya que se produce por una reacción antígeno anticuerpo. La mayor parte de los medicamentos son sustancias de bajo peso molecular, que actúan como haptenos y se combinan con macromoléculas endógenas (proteínas principalmente), provocando este tipo de reacción. Otras veces no es el medicamento el que se une a las macromoléculas para dar lugar a la reacción, sino sus metabolitos o las impurezas que contiene.

Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser de diferentes tipos:  Tipo I: anafiláctica o hipersensibilidad inmediata

 Tipo II: citotóxica

 Tipo III: por complejo antígeno anticuerpo (enfermedad por complejos inmunes)  Tipo IV: celular o hipersensibilidad tardía

Idiosincrasia

Es una respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, bien tolerada por la mayoría de los que la reciben, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está genéticamente determinada y muy relacionada con

deficiencias enzimáticas. Ejemplos: las crisis hemolíticas por primaquina, ASA, cloranfenicol y probenecid en pacientes con déficit de G-6-P-deshidrogenasa).

Efecto tóxico

Puede aparecer en todos los sujetos si la dosis es suficientemente alta, por efecto tóxico directo del medicamento o de sus metabolitos; depende de la dosificación, tiempo de exposición, de ciertos estados patológicos y de la susceptibilidad del enfermo, y existe la posibilidad de comprometer la vida del paciente.

Ejemplo clásico de este tipo de reacción adversa es la ototoxicidad y nefrotoxicidad producida por los aminoglucósidos.

También puede verse cuando el fármaco se administra en las dosis habituales, pero sus concentraciones llegan a niveles tóxicos por causas farmacocinéticas, que es la llamada sobredosis relativa.

Un ejemplo es los efectos negativos que se producen por un medicamento determinado en pacientes con insuficiencia renal en comparación con pacientes con una función renal normal.

Efecto paradójico

El fármaco provoca un efecto opuesto al esperado o habitual, que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el propio medicamento. Tiene el peligro de que puede inducir al clínico a pensar que se trata de un proceso rebelde a la medicación o que la dosis es insuficiente, y por consecuencia que se incremente esta, lo que agravaría la situación.

Un ejemplo puede ser el broncoespasmo que se produce tras la utilización de broncodilatadores o la extrasístole que pueden provocar los antiarrítmicos.

Efecto rebote

Ocurre por la supresión brusca del medicamento, y muestra una inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial. Se manifiesta con síntomas más intensos que los presentados por el paciente, previa administración del medicamento.

Efecto teratogénico

Son las malformaciones o anomalías de carácter anatómico o funcional provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación. A veces, la alteración se hace manifiesta muchos años después del nacimiento.

En el período de desarrollo embrionario, el riesgo es mayor que en períodos más avanzados de la gestación (segundo y tercer trimestres), los efectos adversos de los medicamentos pueden afectar al feto cuando el fármaco es capaz de atravesar la barrera placentaria. Además, los fármacos pueden provocar alteraciones durante la gestación y causar trastornos funcionales durante el parto.

El recién nacido también está expuesto a los efectos indeseables de los medicamentos que se eliminan por la leche materna; se observa una sensibilidad particular a la acción de los medicamentos en esta etapa, la cual está relacionada con diversos factores farmacocinéticos como son:

 Aumento de la permeabilidad de la mucosas gástrica a ciertos fármacos, que incluyen macromoléculas

 Inmadurez de la barrera hematoencefálica

 Capacidad metabólica reducida por inmadurez de los sistemas enzimáticos  Excreción urinaria limitada.

La FDA estableció una clasificación de los fármacos teratogénicos atendiendo al nivel de riesgo para el feto:

Categoría A: los estudios controlados en mujeres no han mostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre, y la posibilidad del daño fetal es remota.

Categoría B: los estudios realizados en animales no indican riesgos para el feto y no hay estudios controlados en seres humanos que muestren efectos adversos sobre el feto. También se aplica a los medicamentos en que sus estudios en animales sí muestran efectos adversos sobre feto, pero los estudios controlados en seres humanos no han demostrado daño para el feto.

Categoría C: las investigaciones en animales han demostrado que el medicamento ejerce efectos teratogénicos o es tóxico para los embriones, pero no hay estudios

controlados en mujeres o no hay estudios disponibles en animales o en seres humanos.

Categoría D: existe evidencia de riesgo para los fetos de seres humanos, pero los beneficios bajo ciertas situaciones, por ejemplo, enfermedades graves o que ponen en riesgo la vida y para las cuales no existen otra alternativa terapéutica, pueden hacer que el uso durante el embarazo esté justificado a pesar de su peligro.

Categoría X: los estudios en animales o seres humanos han demostrado que el medicamento causa alteraciones fetales o hay evidencias de aumentos en el riesgo para el feto sobre la base de la experiencia en seres humanos o ambos. El riesgo supera claramente cualquier posible beneficio.

Tolerancia

Ocurre una disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra durante un tiempo prolongado. Se puede adquirir tolerancia a los efectos de muchas drogas incluyendo los indeseables.

Intolerancia

También conocida como hipersusceptibilidad, es una respuesta indeseable muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco. No es alérgica y algunos plantean que tiene origen genético

Como ejemplos se pueden citar la intolerancia al yodo y a los analgésicos. Resistencia o inmunidad medicamentosa

Es la pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad. Puede ser congénita o adquirida y puede producirse a pesar de haber alcanzado las concentraciones terapéuticas máximas. Taquifilaxia

Es la disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente. Es una tolerancia a corto plazo.

Dependencia o farmacodependencia

Es más frecuente cuando se utilizan fármacos que alteran el estado de ánimo y la afectividad, los cuales actúan en el Sistema Nervios Central y el paciente se habitúa, no puede dejar de usarla y su supresión puede provocarle trastornos físicos o psíquicos.

Lo que caracteriza a toda dependencia es la existencia de una compulsión (sensación subjetiva que se puede objetivar relativamente) a seguir consumiendo la sustancia de forma periódica o continuada.

En la medida que se instaura la dependencia, el consumo se torna regular y el individuo fracasa en el intento reiterado de cesar o reducir el consumo; la conducta de autoadministración se mantiene a pesar de los efectos adversos y de la disminución de los efectos placenteros, que se buscaban en las primeras etapas del uso.

Se plantea que se presenta con una gran variabilidad interindividual debido a que hay personas capaces de consumir sustancias adictivas con moderación o de forma ocasional o social, mientras que otras, tras un breve o largo período de consumo se convierten en consumidores compulsivos de una o varias de ellas y presentan grandes dificultades para abandonar su consumo.

Así mismo ocurre con la compulsión para consumir o necesidad de hacerlo, pues esta varía entre los sujetos y a lo largo de la historia personal de cada uno de ellos.

Una dependencia es un síndrome y, por tanto, presenta diversos grados, por lo que no es siempre fácil delimitar la frontera entre consumo periódico, regular o frecuente y una dependencia.

La dependencia no es siempre el único problema que pueden ocasionar las sustancias adictivas y, en ocasiones, ni tan siquiera el más importante. En este aspecto, tenemos los accidentes de tránsito en el caso del alcohol y las secuelas del tabaquismo, principalmente las cardiovasculares, entre otras.

Reacción de Jarish - Herxheimer

Se presenta al usar antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos, estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos.

Se ha observado en el tratamiento de la fiebre tifoidea con cloranfenicol y de la meningitis tuberculosa avanzada.

Aplicación clínica – epidemiológica.2,36 Reacciones Adversas tipo A

Son aquellas originadas por exageración del efecto de un fármaco, son predecibles, o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis. Pueden deberse a la forma farmacéutica del medicamento, que puede condicionar su absorción; también puede producirse por alteraciones farmacocinéticas o por causas farmacodinámicas, o sea, por efecto del fármaco sobre el organismo.

Reacciones Adversas tipo B

Son no predecibles a priori por el efecto farmacológico. No hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta, son reacciones del tipo “todo o nada”. Suelen ser más graves y de aparición más rara que las del tipo A. El mecanismo de su producción no se conoce generalmente y se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y las idiosincráticas con una posible base farmacogenética característica de los distintos individuos. Las reacciones de hipersensibilidad responden a un mecanismo inmunológico.

Reacciones Adversas tipo C

Son los efectos indeseables asociados con tratamientos prolongados. Reacciones Adversas tipo D

Son las retardadas, es decir, las que aparecen meses o años después de retirado el fármaco, como por ejemplo la carcinogénesis y la teratogénesis.

Reacciones Adversas tipo E (ending of use)

Son las que aparecen por las retiradas del medicamento. Aquí se puede ciar el efecto de rebote.

Reacciones Adversas tipo F (failure) Se producen por falla del tratamiento Según la severidad de la reacción:2,37

Leves: reacciones menores, no requieren hospitalización, cambio de tratamiento ni antidototerapia. Los signos y síntomas que aparecen pueden ser tolerados por el paciente.

Moderadas: requieren de hospitalización o atención en servicio de urgencia. Generalmente se requiere cambio de tratamiento farmacológico y antidototerapia. Hay malestar suficiente que interfiere con la actividad usual.

Graves: causan o prolongan la hospitalización del paciente por amenazar directamente su vida. Tienen acción incapacitante por inhabilidad para trabajar o realizar actividades usuales

Mortales: contribuyen directa o indirectamente con la muerte del paciente. Según frecuencia de aparición.2,38

Muy frecuentes: son aquellas que suceden entre un caso de cada 10 (10 %) y un caso de cada 1 (100 %).

Frecuentes: son aquellas que suceden entre un caso de cada 100 (1%) y un caso de cada 10 (10 %).

Ocasionales, poco común o infrecuentes: aquellas que suceden entre un caso cada 1000 (0.1 %) y un caso de cada 100 (1 %).

Raras: son las que suceden entre un caso de 10 000 (0.001 %) y un caso cada 1000 (0.1 %).

Muy raras: son las que suceden entre un caso de 100 000 (0.0001 %) y un caso cada 10 000 (0.001 %).

Según su relación con la dosis

Dosis dependiente: existe una relación directa entre la dosis que recibe el paciente y la prevalencia y gravedad de la RAM, razón que facilita su prevención y tratamiento, de acuerdo a las condiciones del paciente, mediante el ajuste de la dosis. Son las RAM más comunes (95% de los casos), se pueden predecir, se pueden evitar y tienden a aumentar su severidad en pacientes con patologías hepáticas y/o renales, dependiendo de la vía de eliminación del fármaco.

Dosis independiente: están relacionadas con un aumento en la susceptibilidad del paciente al medicamento, acompañada de un cambio cualitativo en el efecto del

mismo, debido generalmente a factores farmacogenéticos (acetiladores lentos) o estados hiperreactivos adquiridos (alergias). Son impredecibles o difíciles de prevenir (generalmente aparecen después de la primera administración del medicamento). Su tratamiento se fundamenta en la suspensión del medicamento causante.39

Según causalidad

En ocasiones, resulta bastante difícil manifestar con certeza cuál ha sido el medicamento causante de la reacción adversa, sobre todo en aquellos pacientes que consumen varios medicamentos a la vez o que se medican con frecuencia.

Hasta la fecha, se han desarrollado diferentes aproximaciones que permiten alcanzar una determinación estructurada de la probabilidad de una relación causal entre la exposición a un fármaco determinado y los efectos adversos.2,34,40

Para realizar el análisis de causalidad entre una RAM y un medicamento determinado se han utilizado a nivel internacional diferentes algoritmos.

Los más utilizados son el algoritmo de Karch y Lasagnay el algoritmo de Naranjo, _los cuales tienen como semejanza que permiten evaluar cinco aspectos fundamentales:

1. Secuencia temporal, es decir, el medicamento debe haber sido administrado antes de aparecer la RAM.

2. Conocimiento previo del efecto indeseado: se valora si la reacción a ese medicamento o a un miembro farmacológico era conocida

3. Existencia de causas alternativas que puedan explicar la aparición del efecto indeseable, como la patología de base del paciente u otros medicamentos que provoquen esa RAM

4. Respuesta del paciente al retirar el medicamento

5. Se valora si reaparecen los síntomas en caso de existir reexposición.2

Tomando en consideración estos aspectos, se puede entonces, determinar la imputabilidad de las RAM, quedando clasificadas de la siguiente manera:

Definitiva: acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiestan con una secuencia temporal plausible en relación con

concurrente, ni por otros fármacos o sustancias. La respuesta a la supresión del fármaco debe ser plausible clínicamente. Si es necesario, se utiliza procedimiento de reexposición concluyente, por este motivo, las RAM mortales nunca podrán ser incluidas en esta clasificación.

Probable: la reacción se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento. Es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente y a otros fármacos o sustancias. Tras la retirada del fármaco, se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre reexposición para asignar esta clasificación.

Posible: existe una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento, pero, los síntomas y signos presentados también pueden ser explicados por la enfermedad concurrente o por otros fármacos o sustancias. Tras la retirada del fármaco, se produce una respuesta clínicamente razonable. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara

Condicional: acontecimiento clínico, notificado como una reacción adversa de la que es imprescindible obtener más datos para hacer una evaluación apropiada.

Improbable: se manifiesta como una secuencia temporal que no guarda relación con la administración del medicamento y puede ser explicada de forma más detallada por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias.2

1.3.3. Método de evaluación de causalidad de las RAM