CONSECUENCIAS A LARGO PLAZO DEL BAJO PESO AL NACER Y

Hipótesis sobre el origen fetal de las enfermedades del adulto

En 1986 el epidemiólogo inglés David Barker comunicó que los índices de mortalidad infantil en Gran Bretaña coincidían geográficamente con áreas de mayor incidencia de infarto isquémico y coronariopatía en adultos (96). Barker y sus colegas sugirieron que la mayor mortalidad infantil podría ser, en parte, por un crecimiento fetal pobre, y que ello podría estar relacionado con las enfermedades cardiovasculares del adulto. Así comenzó a hablarse de los orígenes fetales de las enfermedades del adulto, o de la hipótesis de Barker (97).

Se ha propuesto que la exposición durante el desarrollo fetal a un insulto, produce adaptaciones fetales para la supervivencia inmediata, y que estos mecanismos adaptativos aumentan la susceptibilidad para determinadas enfermedades en la vida adulta. El bajo peso al nacer se considera como un marcador clínico de un ambiente intrauterino pobre o subóptimo. A partir de ahí, la enfermedad coronaria y otras enfermedades del adulto, como el síndrome metabólico, la osteoporosis, los desórdenes mentales, y las enfermedades renales se han relacionado con el bajo peso al nacer (98- 108).

El ambiente postnatal precoz también se ha visto implicado en el desarrollo posterior de enfermedades del adulto, así, el pobre crecimiento en el primer año se ha asociado con un aumento de incidencia de enfermedad coronaria y de resistencia a la insulina (109). Por el contrario, un incremento de peso acelerado durante la adolescencia puede desencadenar hipertensión, obesidad y enfermedad metabólica (82, 110). Todos estos datos sugieren que los factores que afectan el crecimiento postnatal durante la infancia y la adolescencia son determinantes importantes de las muertes posteriores por enfermedad cardiovascular y metabólica, y que estilos de vida no adecuados pueden actuar como insultos secundarios en un riñón ya afectado, perpetuando la enfermedad (111).

“Developmental programming” es el término anglosajón utilizado para describir estos efectos longitudinales, tanto anatómicos como funcionales, que se originan durante periodos críticos de la vida fetal, así como durante el crecimiento postnatal precoz, en respuesta a estímulos ambientales y que son determinantes en el desarrollo de enfermedades posteriores.

Relación entre peso al nacer, número de nefronas, e hipertensión arterial del adulto

Ya se comentó la relación entre peso al nacer y dotación de nefronas, por cada kilogramo de peso que se incrementa al nacer, se suman 250.000 nefronas más. El peso al nacer se correlaciona directamente con número de glomérulos e inversamente con el volumen glomerular. La limitación de estos estudios, realizados en adultos fallecidos, es ciertamente conocer si la menor dotación de nefronas existe ya al nacer, o es secundaria a la patología hipertensiva (60, 80).

En 1988 Brenner et al (112) encontraron que el número de nefronas en las ratas estaba correlacionado inversamente con el riesgo de desarrollar hipertensión. Desde entonces diferentes estudios han confirmado esta relación entre bajo peso e HTA, mediada, en parte, por un déficit congénito de nefronas (56, 60-62, 73, 74, 80, 81, 83, 113-117).

La observación de que los niños con un único riñón tienden a tener mayor tensión arterial apoya la evidencia del concepto de oligonefropatía e hiperfiltración compensatoria (118). Las personas que nacen con déficits de nefronas, como la agenesia renal unilateral, tienen mayor riesgo de proteinuria progresiva, glomeruloesclerosis y disfunción renal con el tiempo (119, 120). En humanos la nefrectomía unilateral se acompaña de hipertrofia e hiperfunción del riñón presente, sin demasiadas consecuencias aunque la hipertensión arterial, la proteinuria y disfunción renal han sido documentadas (121-125). Sin embargo uninefrectomia intraútero o en periodo postnatal precoz en el modelo animal, es decir nefrectomía cuando la nefrogénesis no está finalizada, conlleva a HTA en la edad adulta y se asocia a aumento del volumen glomerular y persistencia de glomérulos inmaduros en el adulto (126-129).

Relación entre bajo peso al nacer y filtrado glomerular en la edad pediátrica

Varios estudios analizan el FG en la edad pediátrica y adolescencia en pacientes que nacieron prematuros o de bajo peso para la edad gestacional.

El estudio del grupo de Zaffarello et al (130) encuentran, en edad preescolar, diferencias entre los grupos con peso extremadamente bajo y con muy bajo peso, siendo el volumen renal, tamaño de la cortical renal y excreción urinaria de α 1- microglobulina

menor en los de peso extremadamente bajo. En estudios de seguimiento de niños que nacieron prematuros con peso al nacer menor de 1.000 g, la creatinina en sangre fue mayor y el FG menor, comparados con los término controles a los 6 y 12 años de edad (131).

En recién nacidos prematuros de peso extremadamente bajo al nacer, con un peso medio de 890 g, y seguimiento a los 6-7 años de edad encuentran niveles de cistatina C significativamente mayores y volumen renal significativamente menor que en los controles (132).

La importancia de la nutrición precoz extrauterina se destaca en una cohorte de prematuros de bajo peso para la edad gestacional, menores de 30 semanas de EG, estratificados por crecimiento intrauterino restringido, crecimiento extrauterino restringido o peso acorde para la edad gestacional con crecimiento normal (44). A los 7,6 años de edad, el volumen renal y el FG mediante iodothalamato fue significativamente menor en ambos grupos de restricción del crecimiento, enfatizando que la ventana para la programación renal no sucede sólo intraútero, sino que se extiende dentro del periodo perinatal precoz en prematuros, resaltando con ello el impacto crítico de la nutrición precoz.

El estudio realizado por Franco et al (133) miden niveles de creatinina, cistatina C y FG estimados por ambos marcadores, encontrando que el bajo peso al nacimiento se correlaciona con niveles más altos de cistatina C no siendo así con la creatinina, a la edad entre 8 y 13 años.

Keijzer-Veen et al (134) analizan la importancia de la prematuridad sobre los efectos renales a los 20 años de vida. Realizaron un estudio metodológicamente impecable, pues las fórmulas para estimar FG no utilizan creatinina y se basan en técnicas independientes de la masa muscular, es decir aclaramiento de inulina y acido p- aminohipúrico. Uno de los objetivos fue analizar la reserva renal funcional en sujetos de 20 años de edad que fueron prematuros, midiendo el FG así como el flujo renal efectivo antes y después de infusión de dopamina o de sobrecarga de aminoácidos (134). Encontraron que el aumento relativo del FG tiende a ser menor en los prematuros de bajo peso para la edad gestacional comparado con los acordes para la edad gestacional, y con los término; además, el flujo efectivo renal fue menor en ambos grupos de prematuros frente a los término. Los resultados son potencialmente consistentes con la hipótesis de que existe una menor capacidad de reserva funcional en los riñones de los CIR y de los prematuros, posiblemente como resultado de un menor número de glomérulos.

La conclusión a todos estos análisis es que los pacientes de peso extremadamente bajo al nacer requieren mayor seguimiento renal a largo plazo.

Relación entre crecimiento intrauterino retrasado y enfermedad renal crónica

Múltiples investigaciones tanto en animales, como en humanos, junto con un metanálisis de 31 estudios, concluyen que los individuos CIR tienen hasta un 70% de riesgo de desarrollar insuficiencia renal crónica o enfermedad renal terminal. La fisiopatología de este fenómeno radica en que al poseer menor número de nefronas, presentan respuestas insuficientes frente a situaciones de riesgo renal (55, 89, 135-148). En ese mismo sentido, numerosos estudios encuentran una asociación entre microalbuminuria y proteinuria en adultos y bajo peso al nacer (88, 138, 149-152).