El consejo genético aporta información a la familia del posible riesgo de tener un hijo afecto de SPW o SA en futuros embarazos valorando los antecedentes familiares. La recurrencia familiar en el SPW es rara, pero en el SA se han encontrado casos familiares estimándose que la incidencia pueda ser del 7% (Chan et al., 1993; Saitoh et al., 1994). Esta diferencia se explica porque el SA puede estar causado por un solo gen mientras que el SPW son varios genes (Ozcelik et al., 1992).
Deleción 15q11-q13
Aproximadamente un 70% de los individuos con SPW-SA presentan deleción. En la mayoría ocurre de forma esporádica, considerándose la recurrencia de una deleción 15q11-q13 extremadamente rara. Así, si en la familia hay un individuo afecto con deleción, el riesgo teórico de tener otro hijo afecto es bajo, <1% (Hendrickson et al., 1991). En el SA solamente se han descrito dos casos de recurrencia materna por deleción, uno por deleción entre D15S113 y GABRB3 en dos hermanos (Saitoh et al., 1992) y otro por deleción entre D15S524 y D15S12 debido a mosaicismo de la deleción en la línea germinal materna (Kokkonen and Leisti, 2000). Otros casos de recurrencia en el SA han sido por reorganizaciones cromosómicas que producen la deleción, como una translocación 6;15 en dos primos (Smeets et al., 1992), una translocación críptica (Burke et al., 1996) o una inversión (Webb et al., 1993). El diagnóstico prenatal se puede realizar mediante FISH en biopsia corial o en líquido amniótico para descartar la deleción en el feto.
Disomía uniparental
La DUP se presenta en el 20-25% de los pacientes con SPW y en < 5% en pacientes con SA. Si en la familia hay un individuo afecto con disomía uniparental, el riesgo de recurrencia es bajo, <1%. No se han encontrado familias con más de un hijo afecto.
El diagnóstico prenatal se realizará para investigar la DUP en los siguientes casos de riesgo: padres portadores de translocaciones Robertsonianas 15/15, detección de trisomía 15 o mosaicismo de trisomía 15 en vellosidades coriales, detección de translocaciones Robertsonianas 15 de novo o presencia de un cromosoma marcador extra (Ledbetter et al., 1995). Se realizará el análisis de microsatélites con marcadores polimórficos en los padres. De este modo se investiga el origen de los cromosomas 15 del feto y se establece o descarta la DUP. También se puede realizar el análisis de metilación que excluye además la posibilidad de una deleción o un DI.
Defecto de impronta
Si en la familia hay un individuo con DI por deleción del CI el riesgo de recurrencia es del 50% si uno de los progenitores es portador de la deleción. Este riesgo puede variar en caso de mosaicismo (<50%), y dependerá de la relación entre células mutadas y células normales. Si la mutación es de novo, no incrementa el riesgo de recurrencia (Saitoh et al., 1996; Burguer et al., 1997). En familias SPW la transmisión materna de la deleción del CI no tiene riesgo en su
descendencia, serán portadores silenciosos de la mutación, pero los hijos de estas madres tendrán un riesgo del 50% en su descendencia. En las familias SA sucede lo mismo pero para la transmisión paterna (Fig. 1.7.1). En estas situaciones se ofrecerá un diagnóstico prenatal en líquido amniótico basado en la detección directa de la microdeleción de CI (Saitoh et al., 1996) o bien un análisis de metilación del exón 1 del gen SNRPN con la sonda KB17. No se recomienda el test con la sonda PW71 (locus D15S63) porque este locus está hipometilado en tejidos extraembrionarios (Dittrich et al., 1993; Kubota et al., 1996).
En familias sin deleción en el CI se espera que tengan un bajo riesgo de recurrencia, pero como se desconoce la causa, estas familias tienen un riesgo dentro del rango de 0%-50%. Se ha observado en familias SA, que la herencia de un cromosoma con impronta incorrecta desde la abuela materna representa un indicador de bajo riesgo de recurrencia, ya que en todos los casos de hermanos afectos estudiados fue el cromosoma del abuelo materno el que tenía la impronta incorrecta. Sin embargo, no puede excluirse completamente un riesgo de recurrencia al no conocerse la causa de la impronta incorrecta en estos pacientes SPW y SA. Un diagnóstico prenatal seguro en estas familias puede basarse solo en el análisis de metilación porque hermanos afectos y no afectos tendrán el mismo haplotipo (Buiting et al., 1998).
Mutación intragénica
Las mutaciones en el gen UBE3A responsables del SA pueden ser de novo (14-23%) o heredadas de la madre (75-83%) (Malzac et al., 1998; Fang et al., 1999). Se considera una mutación autosómica dominante con expresión fenotípica dependiente de la impronta. Este modo de herencia conduce a un alto riesgo de recurrencia (50%) para madres portadoras.
En los casos esporádicos el riesgo de recurrencia, estimado empíricamente, es alto tanto para las madres con un hijo afecto como para otras mujeres de la familia con el mismo haplotipo en el cromosoma 15. Son casos de novo en los que no se puede excluir mosaicismo germinal. Establecer un riesgo de recurrencia adecuado en caso de mosaicismo resulta difícil, pero este se puede considerar alto (Moncla et al., 1999).
Riesgo 0%
0 %
Riesgo 50 % 0 % 0 %
SA Normales Portadores
Figura 1.7.1. Riego de recurrencia del SA en familias con DI. La mutación ocurre en la línea
germinal de la primera generación. El 50% de su descendencia será portadora de la mutación. Las hijas portadoras en la segunda generación tienen un riesgo del 50% de que su descendencia manifieste el SA
Anomalías cromosómicas
La incidencia de anomalías cromosómicas en el SPW es menor del 4% (Butler, 1990). En un estudio de 19 pacientes SPW con anomalías cromosómicas solamente uno fue heredado, sugiriendo que la mayoría son de novo durante la gametogénesis, por lo que el riesgo de recurrencia esperado es bajo (Rivera et al., 1990).
En el SA la incidencia de anomalías cromosómicas estructurales es menor de 1-2% (Chan
et al., 1993). Sin embargo, la frecuencia de heredar una anomalía es mayor que la observada en
el SPW (Stalker and Williams, 1998).
La alteración más frecuente es la translocación de 15q13-qter con el telómero de otros cromosomas autosómicos. Estas reorganizaciones pueden causar el SPW/SA por deleción o DUP, resultado de una segregación meiótica anormal. En los casos donde se haya observado translocación de novo o heredada que afecte al cromosoma 15 o bien un cromosoma 15 marcador puede ser aconsejable realizar estudio de FISH y/o microsatélites por si estuviera asociado a deleción o DUP. El riesgo estimado dependerá de la naturaleza de la translocación. El estudio de los padres es conveniente para asegurar que la alteración es de novo. No obstante siempre hay la posibilidad teórica de mosaicismo gonadal, siendo el riesgo de recurrencia para mosaicismo críptico en caso de deleción menor del 0,5% (Gardner, 1996).
Resultado genético normal
Un 10-12 % de los pacientes SA presenta un estudio molecular normal. En estos casos el diagnóstico es esencialmente clínico por lo que el riesgo de recurrencia presenta un amplio rango. Analizando el haplotipo de la región 15q11-q13 se puede establecer una forma familiar de SA si la madre presenta el mismo haplotipo que el hijo afecto y diferente de otros hijos. En esta situación no se puede excluir un riesgo del 50%. En las familias donde solo hay un hijo, no se puede analizar el haplotipo y se considera un riesgo teórico del 50%.
1.8. Objetivos