Riesgo hemorrágico
La hemorragia es la complicación principal de los anticoagulantes y el riesgo de- pende de varios factores, incluyendo la intensidad de la anticoagulación y las ca- racterísticas propias del enfermo. Para la anticoagulación dentro del rango tera- péutico la edad es un factor de riesgo hemorrágico independiente para todos los anticoagulantes.37
Heparina no fraccionada
Un estudio para tratamiento inicial de la TVP demostró un aumento de hemorra- gia y de hemorragia grave en pacientes > 72 años vs. menores de esa edad (14.1
vs. 7.1% para hemorragia y 11.1 vs. 3.1% para hemorragia grave).38 Los ancianos
requieren dosis de HNF menores para lograr el TTPa deseado y tienen niveles plasmáticos de HNF mayores con dosis estándar de HNF no ajustadas al peso. Los factores que alteran la farmacodinamia de la HNF en el anciano son: cambios en las concentraciones de los factores hemostáticos con la edad, peso corporal y su composición. Además de que las heparinas se unen a la antitrombina para ejer- cer su efecto anticoagulante, la HNF se une a otras proteínas plasmáticas y celula- res. La variabilidad de estos factores afecta la distribución de la HNF y contribu- ye a la variabilidad de su efecto.39 Para minimizar la sobredosificación con HNF
se recomiendan dosis ajustadas al peso. Para tratamiento de la ETV se recomien- da un bolo inicial de 80 IU/kg IV seguido de una infusión continua de 18 IU/kg/ h.7 La dosis se ajusta para lograr un TTPa entre 1.5 y 2.5 veces el control. Heparina de bajo peso molecular y fondaparinux
Se prefieren las HBPM a la HNF porque inducen menos TIH y hemorragia: 1.2
vs. 2.0%, respectivamente, si se usan en tratamiento.30 Esto se explica por su bio-
disponibilidad más grande y su efecto anticoagulante más predecible en compa- ración con la HNF, debido a su menor unión a proteínas plasmáticas.39 Fondapari-
nux se asocia a un riesgo mayor de hemorragia grave en dosis profilácticas que enoxaparina en cirugía ortopédica de alto riesgo (2.7 vs. 1.7%), aunque casi siem- pre localizada en la herida quirúrgica. En los estudios Matisse en dosis terapéuti- cas, el riesgo hemorrágico de fondaparinux fue similar al de las dosis terapéuticas de HNF y HBPM.31
En ancianos, para evitar la sobredosificación con HBPM o fondaparinux se debe evaluar la función renal antes de indicarlos.
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Antagonistas de la vitamina K
Son los anticoagulantes más utilizados y más temidos. Su ventana terapéutica es- trecha, su dosis/respuesta impredecible y sus numerosas interacciones con medi- camentos y alimentos son retos para mantener estable la anticoagulación. En es- tudios clínicos con monitoreo estrecho de la intensidad de la anticoagulación, el AVK aumentó el riesgo de hemorragia grave entre 0.3 y 0.5%/año, siendo el de hemorragia intracraneal (HIC) de 0.2%/año vs. pacientes sin estos medicamen- tos. Sin embargo, en la clínica el riesgo puede ser mayor, en especial en el pacien- te geriátrico.37 No obstante, el riesgo de hemorragia grave, particularmente HIC,
es igual en todo paciente con FA > 80 años, esté o no recibiendo AVK, si el moni- toreo anticoagulante es estrecho.40 Además, hay sólo tendencia a que el riesgo
hemorrágico suba al emplear un AVK en diferentes escenarios clínicos en pacien- tes > 75 años vs. < 70 (9.9 vs. 6.6%; p = 0.7), aunque con la edad sí se eleva el riesgo de HIC (1.1 vs. 0.2%, p = 0.05).41
El índice de hemorragia es mayor en pacientes > 80 años vs. < 80 años (13.1
vs. 4.7/100 pacientes–año) en el primer año de tratamiento con AVK, siendo las
cifras más altas en los tres primeros meses.42 Estos datos recientes, con índices
más altos que los descritos inicialmente, se explican por la mayor edad de los en- fermos y porque en estudios previos los pacientes ya recibían AVK antes de ser incluidos en los análisis (“tolerantes” al AVK).
Para evaluar mejor el riesgo hemorrágico asociado a los AVK en los primeros tres meses de tratamiento se desarrolló una escala simple (cuadro 11–4)43 que
identifica a 20% de los pacientes con bajo riesgo de hemorragia (0.1 a 0.3%) a tres meses y a otro 5% de alto riesgo (< 6% a tres meses). Sin embargo, no evalúa el riesgo más allá de los tres meses.
Cuadro 11–4. Escala de riesgo hemorrágica del Estudio RIETE43
Factores de riesgo Puntos
Hemorragia grave reciente 2.0
Creatinina sérica > 1.2 mg/dL 1.5 Anemia (Hb < 12 en mujeres o < 13 en hombres) 1.5
Cáncer 1.0
Tromboembolia pulmonar clínicamente evidente 1.0
Edad >75 años 1.0
Índice de hemorragia grave/100 pacientes en los primeros tres meses de la terapia anticoa- gulante de acuerdo con el puntaje:
Puntaje 0 1 a 4 > 4
Cuadro 11–5. Riesgo de hemorragia grave para la terapia con antagonistas de la vitamina K en pacientes con fibrilación auricular
(escala HEMORR2HAGES)46
Escala HEMORR2HAGES Hemorragia grave/100 pacientes/año (IC95%)
0 1.9 (0.6 a 4.4) 1 2.5 (1.3 a 4.3) 2 5.3 (3.4 a 8.1) 3 8.4 (4.9 a 13.6) 4 10.4 (5.1 a 18.9) > 5 12.3 (3.9 a 23.1) Cualquier puntuación 4.9 (3.9 a 6.3)
La calificación se calcula añadiendo 1 punto por cada uno de los siguientes factores: enfermedad hepática o renal, abuso de etanol, cáncer, edad > 75 años, trombocitopenia o trombocitopatía, riesgo de nueva hemorragia (2 puntos), hipertensión descontrolada, anemia, factores genéticos, riesgo excesivo de caída e historia de evento vascular cerebral.
Quizá el mayor factor de riesgo para hemorragia con AVK sea la intensidad de la anticoagulación. El riesgo de hemorragia grave es más del doble cuando el INR es > 3.0 que cuando está entre 2.0 y 3.0.37 El riesgo de HIC es más alto con
INR entre 3.5 y 3.9 vs. 2.0 a 3.0 (razón de momios ajustada 4.5; IC95% 2.3 a 9.4).44 El riesgo hemorrágico aumenta igual que el INR, con un aumento expo-
nencial, cuando el INR es > 4.5 a cualquier edad.41 Ya que el riesgo de HIC es
igual con INR < 2.0 y entre 2.0 y 3.0, implica que el control adecuado del AVK evita que el riesgo hemorrágico aumente. Así, en un anciano debe evitarse la so- breanticoagulación. El posible beneficio hemorrágico al reducir la intensidad no es una estrategia aceptada; por lo tanto, la intensidad debe ser la misma que en jóvenes (2.0 a 3.0 en casi todas las indicaciones).
Hay tendencia a sobreestimar el riesgo hemorrágico en el anciano con FA que es candidato a ser anticoagulado. Una razón es que el médico se siente responsa- ble de la hemorragia pero no de las complicaciones trombóticas aun si no indica tratamiento.45 Una de las mejores estrategias para evaluar el riesgo hemorrágico
asociado a AVK es la escala HEMORR2HAGES (cuadro 11–5).46 Las escalas de
predicción de hemorragia y trombosis ayudan a evaluar el riesgo–beneficio del anticoagulante. Un punto crucial en pacientes geriátricos es que los que tienen mayor riesgo hemorrágico son los que también tienen el beneficio antitrombótico más alto. Por supuesto, las preferencias del paciente y su decisión siempre deben tomarse en cuenta.
Falla renal
La función renal disminuye con la edad. Ya que las HBPM, fondaparinux y dabi- gatrán se excretan por la orina, evaluar la función renal es importante al indicar
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Cuadro 11–6. Sugerencias para uso de anticoagulantes parenterales en nefrópatas
Depuración de creatinina
Tromboprofilaxis Tratamiento
> 50 mL/min Fondaparinux Fondaparinux
HBPM HBPM
30 a 50 mL/ min
HBPM sin reducción de dosis HBPM sin reducción de dosis, activi- dad antiFXa luego de 3 o 4 dosis y luego de 2/semana (reducir la do- sis si la depuración de creatinina está en límite inferior)
Fondaparinux sin reducción de dosis HNF
Fondaparinux por tiempo limitado (precaución con el uso prolongado, por la acumulación)
< 30 mL/min HNF HNF HBPM en dosis reducidas a 50%, ac-
tividad antiFXa si se usa prolonga- damente, para evitar acumulación
HBPM en dosis reducidas a 50%, ac- tividad antiFXa luego de dos dosis y luego 2/semana al menos Fondaparinux contraindicado Fondaparinux contraindicado
estos medicamentos en el anciano. No hay evidencia suficiente para establecer el punto de corte para la depuración de creatinina en el cual estos medicamentos se contraindiquen.47 Sin embargo, la mayoría de los estudios han usado 30 mL/
min y el peso corporal > 50 kg como cortes de seguridad.39 Una alternativa es mo-
nitorear el nivel de actividad antiFXa o antitrombina en enfermos con función renal muy baja para asegurar que los fármacos no se acumulen.48 Ya que esto es
difícil porque el costo de estas pruebas es alto, también se recomienda la HNF.7
El cuadro 11–6 muestra un régimen de anticoagulantes parenterales para pacien- tes con falla renal.
Comorbilidades y riesgo de caída
Múltiples condiciones médicas aumentan el riesgo hemorrágico durante la anti- coagulación, incluyendo hipertensión, enfermedad cerebrovascular, cardiopatía grave, diabetes, insuficiencia renal, alcoholismo y hepatopatía;37 tienen una pre-
valencia alta en el anciano y deben evaluarse al estimar el riesgo–beneficio del anticoagulante.
Uno de los problemas más importantes por considerar cuando se indican AVK es el riesgo de caída. El riesgo de HIC se eleva en pacientes con FA y riesgo de caída alto (caídas frecuentes, historia de caídas, caídas múltiples o tendencia a la caída) comparados con otros enfermos (2.8 vs. 1.1/100 pacientes–año).49 Indicar
AVK puede no afectar la incidencia de HIC, pero el riesgo de caída sí eleva la gravedad de la hemorragia, con una mortalidad a 30 días mayor que en pacientes sin anticoagulante (51.8 vs. 33.6%; p = 0.007).
Otros factores de riesgo son historia de hemorragia mayor y deterioro neuro- psiquiátrico. Sin embargo, los pacientes con el riesgo de caída más alto y, por lo tanto, de HIC, tienen el riesgo de evento vascular cerebral asociado a FA más alto (13.7/100 pacientes–año). Así, en pacientes con FA y factores de riesgo adiciona- les para evento vascular cerebral la anticoagulación ofrece un beneficio muy alto aunque tengan un riesgo de caída alto.49
Farmacocinética y farmacodinamia de los antagonistas de la vitamina K en el anciano
Los AVK se administran oralmente y se absorben rápidamente en el intestino. Su efecto depende de inhibir la síntesis de los factores hemostáticos K dependientes (II, VII, IX y X). Casi 99% del AVK se une a proteínas plasmáticas y se elimina en el hígado.50 Los factores que determinan su farmacocinética no son específi-
cos de la edad: disminución de su absorción (malabsorción de grasas, colestira- mina), polimorfismos de citocromos hepáticos y las interacciones con medica- mentos que disminuyen o aumentan el INR.
Estas últimas son clave en el anciano, ya que con frecuencia recibe polifarma- cia que cambia rápidamente en dosis y medicamentos utilizados, además de en los fármacos empleados en exacerbaciones agudas (los productos naturistas y complementos alimenticios pueden contener cantidades significativas de VK). Además, en el anciano aumenta la respuesta farmacodinámica al AVK por otras razones: disminución de la síntesis de factores hemostáticos por hepatopatía; consumo bajo o alto de alimentos ricos en VK; disminución de la flora intestinal por antibióticos; medicamentos antiplaquetarios concomitantes (analgésicos no esteroideos), y estados hipermetabólicos como la fiebre que elevan la respuesta al AVK.50
La edad y el sexo afectan la respuesta al AVK y el riesgo de sobreanticoagula- ción es más alto al inicio en el paciente anciano ambulatorio. Por lo general el efecto es mayor en la mujer. Debido a la mayor sensibilidad al AVK en el anciano, la dosis inicial recomendada no se aplica a esta población. Aunque existen esque- mas para iniciar el AVK, el mejor es vigilar el INR con frecuencia, empezando al cuarto día del inicio del tratamiento y nunca más allá del séptimo. Después el INR se monitorea constantemente, sobre todo si cambian los hábitos dietéticos o los medicamentos concomitantes.50 Educar al paciente acerca del anticoagulan-
te debe ser una rutina para el médico (como se hace con el diabético), ya que el nivel de educación es un factor de riesgo para hemorragia asociada a anticoagu- lantes en el anciano.51
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Asociación con antiplaquetarios
Debido a la alta incidencia de eventos aterotrombóticos en el paciente geriátrico no es raro encontrar enfermos que deben tomar un anticoagulante y un antipla- quetario, siendo la situación más típica la presencia de FA y cardiopatía isquémi- ca. Excepto algunos pacientes con VPM, la combinación anticoagulante–antipla- quetario no es mejor que la anticoagulación aislada en otra indicación y se sabe que el riesgo hemorrágico se eleva significativamente.52 Existe duda en el pacien-
te con AVK con un síndrome coronario agudo y que necesita intervención coro- naria percutánea y colocación de un stent. En este contexto algunos pacientes con riesgo tromboembólico alto tienen un beneficio global con anticoagulante, AAS y clopidogrel, aunque debe evitarse el uso de stents liberadores de fármacos y los fibanes en el procedimiento, aumentar la frecuencia de monitoreo del INR e indi- car protección gástrica.