DIABETES MELLITUS

La incidencia de Diabetes en el mundo durante los últimos años ha aumentado, al igual que la obesidad, de forma exponencial alcanzando niveles epidémicos. Los pronóstico para el año 2030 apuntan a una cifra de 439 millones de personas afectadas por esta enfermedad (Rahati y cols., 2014).

La diabetes se define como un grupo de alteraciones metabólicas caracterizadas por hiperglucemia prolongada debida a defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina, o ambos. La hiperglucemia crónica de la diabetes se asocia con daño a largo plazo, disfunción e insuficiencia de diversos órganos, especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos (ADA, 2014).

Los principales síntomas de la diabetes incluyen la poliuria, polidipsia, a veces con polifagia, pérdida de peso y visión borrosa. El deterioro del crecimiento y la susceptibilidad a ciertas infecciones también puede acompañar a la hiperglucemia crónica. La hiperglucemia con cetoacidosis o el síndrome hiperosmolar no cetónico son consecuencias agudas que amenazan la vida de la diabetes no controlada.

La diabetes a lo largo de la historia se ha clasificado de diversos modos. En la actualidad, la clasificación más empleada la divide de manera general en 4 grupos: diabetes mellitus tipo 1 (DMT1), diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), diabetes gestacional y diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) (ADA, 2014).

La DMT1 con anterioridad insulinodependiente, se origina como consecuencia de la destrucción autoinmune de las células β del páncreas, la edad de aparición suele estar

entre la infancia o adolescencia. Su manifestación parece estar relacionada a una predisposición genética y factores ambientales que aún no se han definido completamente. Dentro la DMT1 existe también otra llamada idiopática, no autoinmune, poco común y que se ha encontrado en algunas poblaciones africanas y asiáticas. Las personas que padecen este tipo de diabetes no producen insulina y tienen tendencia a padecer cetoacidosis, aunque su etiología es aún desconocida (ADA, 2014).

La DMT2 se produce como consecuencia de un fallo en la secreción de insulina por parte de las células β, aparición de resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, o de una combinación de ambos factores. Los afectados de DMT2 suponen el 90-95% del total de los diabéticos frente al 5-10% que representa a los enfermos de DMT1 (ADA, 2014). Su aparición está asociada a factores genéticos, estilo de vida y factores socioeconómicos y ambientales (Deed y cols., 2015). La carga genética parece predisponer a la DMT2, ya que individuos que tienen un familiar de primer grado con DMT2 tienen de 2 a 4 veces más probabilidades de padecer esta enfermedad a lo largo de su vida (Stumvoll y cols., 2005; Zimmet y cols., 2001). En las últimas décadas se ha intentado identificar diversos genes como factores causantes de la DMT2 para así reconocer pacientes de alto riesgo y para encontrar nuevas dianas terapéuticas. Entre los genes que se han analizado se encuentran los del sustrato del receptor de la insulina 1 y 2 (irs1 e irs2), receptor β-adrenérgico (adrb2 y adrb3), proteínas desacoplantes 1 y 3 (ucpl1 y ucpl3), receptor activado por proliferación de peroxisomas γ (PPARγ), proteínas de unión a ácidos grasos, Apos y la LPL (Ordovás, 2010; Stumvoll y cols., 2005). Sin embargo, se ha demostrado que una mutación en un gen no es la única causa de la aparición de la enfermedad, ya que a todas luces es multigénica, atribuyendo una gran responsabilidad a la relación entre genes y factores ambientales/nutricionales (Ordovás, 2010). De ésta forma, factores ambientales, estilo de vida, obesidad, sedentarismo y dieta juegan un papel clave en la aparición y desarrollo de la DMT2 (Rahati y cols., 2014). También se ha relacionado al exceso o falta de nutrientes en el ambiente intrauterino como posible condicionante de la aparición de la DMT2 (Deed

y cols., 2015; Gesteiro y cols., 2009b).

La diabetes gestacional es definida como la intolerancia a la glucosa que se desarrolla o se detecta por primera vez durante el embarazo, y que en la mayoría de los casos, vuelve a la normalidad tras el parto. Esta complicación del embarazo aumenta la

mortalidad materna y la descendencia durante el parto, además predispone a las mujeres a desarrollar DMT2 después del embarazo (ADA, 2014).

La diabetes tipo MODY se asocia con defectos en la función de las células β, comúnmente se manifiesta antes de los 25 años. Es una enfermedad hereditaria, normalmente asociada a mutaciones en el factor nuclear hepático 1-α o en la glucocinasa hepática (GK). Se caracteriza por un fallo en la secreción de insulina sin defecto en la acción de la hormona (ADA, 2014).

1.8.1. PATOGÉNESIS DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

La obesidad es el factor etiológico más directamente relacionado con la aparición de la DMT2. Pequeños aumentos del IMC y del tamaño de los adipocitos se asocian con un incremento significativo del riesgo de desarrollar dicha enfermedad. Se ha estimado que, en población de 20 a 45 años, el riesgo se incrementa casi en 4 veces a partir de un IMC mayor de 27,8 kg/m2 _{para los varones y de 27,3 kg/m}2_{para las mujeres (Forga y cols.,}

2002). Inversamente, la pérdida de peso aumenta la sensibilidad a la insulina en los diabéticos (Girousse y cols., 2013).

La mayoría de los pacientes con DMT2 son obesos y la pandemia de obesidad creciente explica el progresivo aumento de la incidencia y prevalencia de DMT2, incluso en niños y adolescentes (Tirosh y cols., 2011). La previsión es que este ascenso continúe de forma exponencial en los próximos años. Se prevé que entre 2010 y 2030 se genere un aumento del 69% en número de adultos con diabetes en países en desarrollo y un aumento del 20% en los países desarrollados (Rahati y cols., 2014).

El mecanismo clave que relaciona la obesidad con la DMT2 parece ser la insulinorresistencia, aunque dicho mecanismo no se ha especificado con exactitud; además, el tiempo de evolución de la obesidad es un factor de riesgo independiente y constituye el factor modificable más importante para la diabetes. Se han propuesto tres mecanismos que relacionan la obesidad con resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes: a) disminución de la producción de adiponectina y aumento de producción de otras citoquinas, b) depósitos de grasa ectópica, especialmente en el hígado y c) disfunción mitocondrial (cantidad y/o función mitocondrial), lo que contribuye por un lado, a disminuir la sensibilidad a la insulina y, por otro, a afectar a la función de las células β pancreáticas.

Se ha propuesto que la resistencia a la leptina en individuos obesos puede incrementar su hiperinsulinemia, esto debido a que la leptina ejerce un efecto restrictivo sobre la secreción normal de insulina por el páncreas (Hajer y cols., 2008). Por su parte la adiponectina no tiene ningún efecto sobre la secreción normal de insulina, pero disminuye los efectos proapoptóticos de las adipocitoquinas y ácidos grasos libres en las células pancreáticas (Zhao y cols., 2006).

Por último, se sabe que en individuos obesos normoglucémicos existe un mecanismo de compensación debido al aumento, ya sea de la función de células β o de su masa. La pérdida de este efecto compensatorio, que puede estar condicionado por factores genéticos o epigenéticos, lleva a una intolerancia a la glucosa y posteriormente a DMT2.

1.8.2. Aspectos particulares del metabolismo lipoproteico en DMT2

Existen algunos aspectos recientemente identificados que explican los hechos específicos de la dislipemia diabética (Adiels y cols., 2006).

Muchos estudios han señalado que la actividad LPL es más baja en pacientes diabéticos tipo 2, mientras la actividad enzimática de la HL se incrementa (Baynes y cols., 1991). Estos cambios atribuidos a la resistencia a la insulina contribuyen a dificultar el aclaramiento de TG y a incrementar la lipemia postprandial característica del diabético. Las altas concentraciones de Apo-C III en VLDL es una circunstancia frecuente de la dislipemia aterogénica y podría ayudar a explicar el riesgo cardiovascular asociado a altos niveles de TG. Se ha especulado que la Apo-C III tendría un papel particular, ya que la resistencia o la deficiencia a la insulina bloquean el retrocontrol de la expresión de la Apo- C III en hígado, retrasando el aclaramiento de partículas remanentes debido a que la Apo- C III es un inhibidor de la LPL e interfiere con el receptor de Apo-E. Los bajos niveles de HDL-c es otro hecho prominente de la dislipemia diabética y se acompaña de la presencia de partículas HDL de menor tamaño (Taskinen, 2003). El incremento de los TG promueve intercambios entre las lipoproteínas ricas en TG y las HDL, con incremento del transfer CTEP, lo que resulta en un enriquecimiento de TG en las HDL. Estos TG son un buen sustrato para la HL la cual los hidroliza originando HDL de menor tamaño y liberando Apo- A I que es excretada por los riñones. Las HDL pequeñas se catabolizan más rápidamente

que aquellas normales, resultando por tanto una disminución del número de HDL circulantes; que podría explicar el incremento del riesgo cardiovascular de la DMT2, al reducirse las propiedades antinflamatorias, antioxidantes y antitrombóticas atribuidas a las HDL.

Otro hecho prominente de la dislipemia diabética es la presencia de LDLs pequeñas y densas. Mientras que la concentración de colesterol LDL permanece normal e incluso reducida, se ha confirmado que la concentración en plasma de TG es el determinante más importante del tamaño de las LDLs (Rainwater, 2000). El grupo de Taskinen (Adiels y cols., 2005) ha señalado que los TG de las VLDL-1 son los mayores predictores del tamaño de LDL en sujetos diabéticos y que estas lipoproteínas son los precursores de las LDL pequeñas y densas. De hecho, debido a una disminución de la lipolisis, el tiempo de permanencia en plasma de las VLDL se prolonga, lo cual favorece el intercambio de TG y esteres de colesterol entre lipoproteínas ricas en TG y LDL. Una vez que las LDL son privadas de esteres de colesterol y enriquecidas en TG, la HL conduce a la formación de LDL pequeñas y densas ricas en Apo-B 100. Además, dado que cada LDL contiene una molécula de Apo-B 100, el número de pequeñas LDL está incrementado y por ello el número de partículas aterogénicas.

También se ha observado que la hipertrigliceridemia con incremento de Apo-B 100 es un hecho reconocido de la dislipemia diabética y de estados de resistencia a la insulina (Després y cols., 1993). Son diversas las razones por las que las LDL pequeñas son más aterogénicas; entre ellas cabe mencionarse que por su menor tamaño se facilita la penetración a la íntima arterial y que estas LDL tienen más afinidad por los proteoglicanos de la íntima, siendo por tanto un objetivo fácil de modificaciones oxidativas (Chait y Wight, 2000).

En resumen, la dislipemia diabética es un “cluster” de anormalidades lipídicas íntimamente relacionadas donde coexisten hipertrigliceridemia, principalmente debida a la producción excesiva de VLDL grandes y repletas, bajos niveles de HDL y preponderancia de LDLs pequeñas y densas. La coexistencia de estos factores, junto con a una lipemia postprandial prolongada, agrava la acumulación de lípidos en la pared arterial y la formación de placas ateroscleróticas en el paciente diabético (Carmena, 2010).