La PTH, cuando actúa de forma continuada sobre el hueso, induce efectos catabóli- cos. Por el contrario, es anabólica cuando se administra intermitentemente, en con-
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creto una dosis al día. El mecanismo íntimo mediante el cual el mismo ligando es capaz de inducir respuestas opuestas en el mismo receptor no está completamente aclarado. Numerosos modelos animales han demostrado que la PTH intermitente estimula la diferenciación y actividad de los osteoblastos. La activación selectiva de uno u otro subtipo del receptor PTH/PTHrP se ha invocado para explicar este efec- to dual. La activación del sistema RANK/RANKL es transitoria o inapreciable cuan- do se expone el receptor a la hormona intermitentemente. Este tipo de administración inhibe, asimismo, la apoptosis del osteoblasto y estimula su reclu- tamiento y diferenciación, lo que se traduce en una acción formativa importante. Para la acción osteoblástica la vía cAMP-kinasa es la predominante. El factor trans- cripcional Runx2/Cbfa1 es imprescindible para la acción formativa del osteoblasto y es activado por la PTH intermitente. El efecto anabólico, por el contrario, se anula mediante el tratamiento simultáneo con oligos antisentido contra el Runx2/Cbfa1. Las vías genómicas activadas son diferentes dependiendo de que se administre PTH continua o intermitentemente y las conocemos aún muy parcialmente. La expresión de c-fos disminuye por la administración continua de PTH 1-34 mientras que la inyección diaria incrementa su expresión en ratones, influyendo probablemente en la diferenciación de células progenitoras a osteoblasto en lugar de fibroblasto. En definitiva, sin embargo, está claramente demostrado que la hormona conti- nua estimula muy predominantemente los osteoclastos mientras que con la administración intermitente son los osteoblastos las células más activadas.
EFECTOS DE LA HORMONA INTACTA O DE SUS FRAGMENTOS
La hormona intacta consta de una cadena de 84 aminoácidos. Se han ensayado diversos péptidos truncados y en esquema sabemos que los residuos amino-termi-
Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos básicos
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Figura 1. Representación esquemática del sistema de transducción de señal del receptor PTH/PTHrP. El ligando se une al dominio extracelular, lo que produce una transformación en la configuración del receptor y la activación del sistema de señal intracelular al in- teraccionar el receptor con las proteínas Gs y Gq, lo que activa las vías de respuesta de la señal intracelular. La vía adenil-ciclasa parece primordial en la inducción de los efec- tos biológicos mientras que la fosfolipasa jugaría un papel modulador (Nisseson RA. Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein. En: Marcus R [Edit]
Osteoporosis. Academic Press, Philadelphia, 2001: 221-46.)
Gs cAMP AC PL-C PK-A Respuesta biológica Fosforilación de: • Factores de transcripción • Canales iónicos/transportadores • ¿Otros elementos? PK-C Cai+2 Gq ?
nales median básicamente la estimulación del sistema adenil-ciclasa (AC-PKA) mientras que los carboxi-terminales están implicados en la activación del sistema PLC-PCK. Como ya hemos indicado, el sistema cAMP kinasa es esencial para la acti- vación osteoblástica y el fragmento 1-7 es el dominio de activación. Los péptidos 3-34, y 7-34 se ligan al receptor PTH/PTHrP tipo I pero son agonistas parciales o antagonistas del sistema cAMP. Por tanto se precisa la integridad de los primeros aminoácidos de la cadena polipeptídica para preservar el efecto estimulatorio oste- oblástico. Numerosos ensayos han analizado cadenas más cortas (1-14, 1-20), dife- rentes (2-38) o tras reemplazar residuos, tratando de mantener las acciones efectoras relacionadas con la afinidad por el receptor y la evocación de la respuesta formativa, pero limitando la inducción de hipercalcemia. También la hormona intacta se está ensayando tratando de obtener el perfil más favorable. Sin embar- go, la cadena 1-34 de la secuencia de la PTH humana es en estos momentos la que ofrece un mejor perfil de afinidad con el receptor, potencia anabólica y limitada o inapreciable inducción de hipercalcemia tras la administración intermitente diaria.
EFECTOS HISTOLÓGICOS DE LA PTH INTERMITENTE
Los efectos de la hormona intacta y del fragmento 1-34 han sido ampliamente estudiados en numerosos modelos animales y en series clínicas.
Efecto sobre modelado y el remodelado. Se activan primariamente superficies
óseas quiescentes (no previamente reabsorbidas), posiblemente induciendo la transformación de las células epiteliales de revestimiento en osteoblastos, lo que produce un modelado con balance positivo neto. Más adelante, cuando se activa la resorción ósea (al cabo de unos 3 meses de administración en huma- nos), se produce una formación que supera la reabsorción, induciendo de nuevo balance positivo, que se acentúa al expandirse el nuevo paquete óseo más allá de los límites de la laguna resortiva previa.
Producción de hueso fresco. El hueso tan rápidamente formado no ha completa-
do aún su mineralización secundaria. Ello mejora su módulo de elasticidad, asi- milando su textura a la del hueso joven que, además, esta libre de las micro-grietas (microcracks) propios del hueso envejecido hipermineralizado e induce mayor heterogeneidad entre las distintas unidades básicas de modelado, elemento que contiene la propagación de dichas micro-grietas. En este aspecto es muy diferente a los antireabsortivos (que aumentan el mineral por unidad de volumen sin aumentar el volumen óseo) o al estroncio (que introduce un mine- ral de mayor peso atómico) en los aumentos que induce de densidad ósea.
Microarquitectura trabecular. La administración intermitente de PTH tiene un
potente efecto anabólico que se manifiesta en un aumento neto del volumen óseo trabecular. Las trabéculas se engruesan y padecen una disección que aumenta su número. Ambos elementos incrementan la conectividad con un beneficio neto en la microarquitectura. Además, las estructuras horizontales de forma cilíndrica que se han generado durante la pérdida ósea se reconstruyen en una morfología de plataforma (plate-like) propia del hueso adulto sano.
Hueso cortical. En este compartimiento se produce una aposición subperióstica
combinada con una resorción endóstica en unas áreas y una formación endóstica en otras. La porosidad en la superficie adyacente al endostio aumenta. Como con- secuencia se produce una expansión neta del cilindro formado por el hueso corti- cal, lo que induce un mejor momento de inercia y mayor resistencia mecánica.
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Además se incrementa el grosor cortical. La densitometría radiológica (por DEXA), cuando mide este hueso de mayor área, arroja valores de densidad bidimensional más bajos. Cuando esta misma medición se realiza con tomografía computarizada se aprecia un aumento de la densidad mineral real (tridimensional). Por tanto se debe interpretar con conocimiento la densitometría con DEXA en hueso cortical para evitar una lectura falseada de aumento limitado, o incluso descenso de den- sidad. En la figura 2 se muestran dos biopsias óseas de un caso tratado con PTH 1-34 de forma intermitente, antes y después del tratamiento.
Mineralización. La mineralización del hueso se puede medir mediante análisis
espectroscópico (FTIRIS) o con micro-radiografía. Los cristales minerales son heterogéneos y de distribución similar a la observada en hueso adulto sano. Las osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e impermeabili- dad a la propagación de las microgrietas.
Remodelado óseo. Hay un aumento en la frecuencia de activación que va aso-
ciado a la reducción del número y densidad de las microgrietas.
Propiedades del colágeno. La PTH intermitente genera hueso fresco al aumentar
la proporción de puentes de colágeno bivalentes/trivalentes, variable que va asociado a mejor competencia mecánica.
Por último, las osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e impermeabilidad a la propagación de las microgrietas. El aumento en la frecuen- cia de activación, además, reduce el número y densidad de las microgrietas.
Resistencia mecánica. El efecto neto de todos estos cambios es un aumento
importante en la resistencia mecánica a la compresión, torsión y arqueo.
CONCLUSIONES
La parathormona es una hormona central en la regulación del calcio y la fisiolo- gía ósea. Ejerce acciones reguladoras complejas a través de sus acciones en el hueso, riñón e, indirectamente, intestino. Administrada de forma intermitente induce un potente efecto anabólico por mecanismos íntimos conocidos parcial- mente. Con ello se recupera la masa ósea perdida, restaura la microarquitectura y mejoran los parámetros geométricos. El hueso generado es, además, de mejor cali- dad en su matriz y estructura cristalina.
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Figura 2. Biopsias óseas transilíacas de una paciente de 70 años tras la administración diaria de 20 microgramos de PTH humana recombinante 1-34 durante 22 meses. Se apre- cia el aumento del grosor cortical y del grosor y estructura trabeculares (microtomogra- fía computarizada tridimensional).
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SECCIÓN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIÓN DEL HUESO
La proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) se aisló inicialmente de tumores asociados a hipercalcemia tumoral de origen humoral (HHM). La para- thormona (PTH) y la PTHrP interaccionan –a través de su extremo homólogo N-terminal– con el receptor común para PTH/PTHrP denominado tipo 1 (PTH1R) en células de estirpe osteoblástica. De modo similar a la PTH, la PTHrP estimu- la la actividad osteoclástica y la resorción ósea, así como la reabsorción tubu- lar de calcio, acciones que conducen a la aparición de hipercalcemia. De hecho, la PTHrP es el principal agente responsable del síndrome de HHM (ver cap. 76). Sin embargo, actualmente se sabe que la PTHrP es un factor presente en la mayoría de los tejidos normales en el feto y en el adulto, donde ejerce princi- palmente efectos auto/paracrinos. Algunas de las posibles acciones fisiológicas de la PTHrP incluyen: la relajación del músculo liso vascular, la modulación del transporte transepitelial de calcio (en la placenta y en el túbulo renal) y la regu- lación de la proliferación, la apoptosis y la diferenciación de varios tipos celu- lares (condrocitos y células mamarias, entre otros).
En humanos, el gen de la PTHrP contiene múltiples exones y se localiza en el cromosoma 12, en posición análoga a la del gen de la PTH en el cromosoma 11, y ambos parecen compartir un origen ancestral común. Mediante procesamien- to alternativo, el gen de la PTHrP da lugar a tres isoformas proteicas de 139, 141 y 173 aminoácidos que difieren en su extremo C-terminal. Además, al menos en ciertos tipos celulares, la PTHrP puede generar diversos fragmentos median- te rotura proteolítica. El fragmento N-terminal 1-36 es responsable de las accio- nes de la PTHrP similares a la PTH a través de su interacción con el PTH1R, que induce la formación de AMPc y la activación de fosfolipasa C/Cai2+en los oste-
oblastos. Otro posible fragmento, comprende la región C-terminal de la PTHrP no homóloga con la PTH, comenzando en la secuencia 107-111 (osteostatina), el cual interacciona con las células óseas a través de un receptor aún no carac- terizado, distinto del PTH1R. Esta región tiene un interés potencial en la fisio- patología ósea ya que, al menos en roedores, parece interaccionar directamente con los osteoclastos e inhibe su actividad (ver más adelante).