Efectos de la radiación sobre los tejidos sanos

A pesar de los avances en los sistemas de administración de la radiación, el tratamiento con RT implica irradiar necesariamente una parte de tejido sano por varios motivos. Los tumores suelen infiltrar de forma microscópica el tejido sano circundante por lo que en la planificación del campo a irradiar se incluye siempre un margen de tejido alrededor de la lesión para compensar este hecho. Además, para llegar a su diana, los haces de fotones entran en el cuerpo atravesando tejido sano que recibe, por tanto, una dosis completa de radiación. Por lo tanto, siempre habrá tejidos sanos expuestos a la radiación y a los efectos secundarios derivados de ella.92 De acuerdo al sistema lineal- cuadrático, se distinguen dos tipos de tejidos en función de su capacidad reparativa: los de respuesta aguda, que tienen poca capacidad reparativa y un cociente alfa-beta (α/β) alto, y los de respuesta tardía, con capacidad reparativa y un cociente α/β bajo.93 Tomando en cuenta el tiempo, los efectos de la radiación sobre los tejidos sanos se han divido en agudos y tardíos, fijando como límite entre ambos los 90 días tras haberse iniciado la radiación.83,92

Respuestas/efectos agudos.-

Las respuestas agudas son aquellas que se presentan en los primeros tres meses tras iniciado el tratamiento. Ocurren fundamentalmente en tejidos que tienen poca respuesta reparativa y un cociente α/β alto.93 Suelen ser tejidos con una renovación celular rápida y frecuente como la médula ósea, la epidermis y la mucosa intestinal. La muerte celular normalmente ocurre cuando la célula intenta llevar a cabo la mitosis,

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aunque también hay muerte por apoptosis,87 sobre todo a nivel vascular donde se ha visto apoptosis de las células endoteliales en las primeras 24 horas tras la irradiación.94

En una primera fase hay una respuesta humoral caracterizada por la liberación de sustancias paracrinas y cambios inflamatorios. Posteriormente, hay una reducción en el número de células funcionales o hipoplasia, que es la fase clínicamente más dominante. Si en esta etapa de pérdida celular se alteran las barreras funcionales del organismo habrá propensión a las infecciones.92. Finalmente, la recuperación ocurre a partir de las células madre supervivientes dentro del volumen irradiado o en los alrededores, que migran de los márgenes hacia el área irradiada y comienzan la repoblación.92

Algunos ejemplos de respuesta agudas son la leucopenia, la mucositis, y la sequedad o descamación de la piel, que suele ocurrir entre 2-3 semanas después de iniciada la RT. En la mayor parte de los casos, este tipo de respuesta no limita la administración de la RT ya que estos tejidos se recuperan rápidamente, pero en ocasiones sí es un factor limitante, como sucede por ejemplo con la mucositis secundaria a la RT para cánceres de cabeza y cuello.83

Respuestas/efectos tardíos.-

Las respuestas tardías de los tejidos sanos ocurren en tejidos con capacidad de reparación y un cociente α/β bajo, como se ha mencionado anteriormente.93 Tienen lugar en prácticamente todos los órganos, sobre todo en aquellos cuyas células parenquimatosas se dividen con menos frecuencia, aunque también incluyen las respuestas del tejido conectivo y vascular. Como estas células se dividen poco, la muerte ligada a la mitosis ocurre de forma más tardía, cuando la célula intenta dividirse, pero también se ha visto muerte celular tardía debido a apoptosis.83 Se produce una pérdida de células funcionales; cuanto mayor es la pérdida funcional inicial, mayor será la afectación a largo plazo. Por eso, las respuestas tardías sí son un limitante para la dosis que se puede administrar al paciente.87

Además de la afectación de las células parenquimatosas, otro factor importante en la patogénesis de las respuestas tardías es la exposición de las células endoteliales vasculares y los fibroblastos del tejido conectivo a la radiación ionizante. La irradiación afecta sobre todo a los capilares y arterias de pequeño tamaño, siendo las venas menos sensibles a su efecto.95 A nivel capilar produce la separación de las células de la lámina basal, pinocitosis celular, trombosis y pérdida de segmentos capilares enteros lo que ocasiona isquemia.89 Así, los capilares muestran cambios morfológicos importantes y un marcado cambio en la distribución del tamaño de la microvasculatura hacia diámetros más grandes como consecuencia de la obliteración capilar y dilatación de los vasos restantes.94 Las células endoteliales son las más radiosensibles de la pared vascular y sin embargo presentan una gran capacidad de reparación y recuperación tras la agresión inducida por la irradiación. Tras una pérdida celular inicial las células endoteliales proliferan de forma anormal lo que puede ocasionar oclusión luminal y pérdida de la masa capilar.89 A nivel arterial, en los vasos de pequeño (<100 µm) y mediano calibre (100-500 µm) se evidencia fibrosis de la adventicia, hialización medial y acumulación de células espumosas en la íntima. Las arterias de mayor tamaño (>500 µm) son más radioresistentes, probablemente debido a la protección otorgada por su pared muscular, pero aun así puede presentar proliferación de la íntima, trombosis, ateroesclerosis, ruptura, fístula y aneurismas.89,95 Es muy frecuente además ver

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telangiectasias en los tejidos irradiados, ya sea por afectación de las células endoteliales en sí o por la pérdida del músculo liso que rodea los capilares de mayor tamaño y que favorece su dilatación.92 Por otro lado, la irradiación favorece la diferenciación irreversible de fibroblastos en fibrocitos post-mitóticos que aumentan la síntesis y deposición extracelular de colágeno, y además disminuye la degradación del mismo.94 Por estos motivos, la fibrosis es un rasgo característico de las respuestas tardías a la radiación.83

El volumen y la arquitectura del tejido irradiado son elementos que también influyen en la respuesta tardía de los tejidos sanos.83 Los órganos pueden tener estructuradas sus subunidades funcionales de dos maneras: en paralelo y en serie. Se considera una subunidad funcional a la estructura anatómica que es capaz de surgir de una única célula clonogénica. En los órganos con estructura en paralelo las subunidades funcionales trabajan de manera independiente, por lo que la función del órgano se ve comprometida solo si la radiación afecta muchas subunidades funcionales. En ellos, el volumen total irradiado y la distribución de la dosis total administrada influyen en el riesgo de complicaciones a largo plazo.96 Algunos órganos con organización fundamentalmente en paralelo son el pulmón, el hígado y el riñón.87 En los órganos con arquitectura en serie, la función de todo el órgano depende del funcionamiento individual de cada una de sus subunidades, por lo que la inactivación de solo una de ellas puede ocasionar daños. En este tipo de órganos, lo que determina el riesgo de complicaciones es la presencia de “puntos calientes” de irradiación, y no tanto el volumen o la distribución de la dosis. Algunos órganos con estructura en serie son el esófago, el intestino y la medula espinal.96 Por último, también hay órganos que no tienen ninguna de las dos arquitecturas mencionadas, como el cerebro o el ojo, en los que cada área específica ejerce una función. La tolerancia a la radiación en ellos dependerá más de qué área está siendo irradiada y no tanto del volumen total, porque el daño de una región pequeña puede ocasionar la pérdida completa de una función.96

El sistema nervioso central (SNC) es un órgano de respuesta tardía menos sensible a la radiación que otros como el pulmón o el riñón, pero en el que los daños pueden tener consecuencias graves.92 Se estima que el cociente α/β del parénquima cerebral es de aproximadamente 2-3, pero contiene áreas de gran sensibilidad como la vía óptica, el tronco o los pares craneales.93 Los efectos de la irradiación a nivel cerebral dependen de varios factores, sobre todo de la dosis y el volumen, como en todos los tejidos de respuesta tardía, pero también de la población diana a la que se ocasiona el daño y de los mecanismos de respuesta a éste.93

En una primera fase, de días o semanas de duración tras la irradiación del SNC, se puede producir una disrupción de la barrera hematoencefálica, debido a la apoptosis de las células endoteliales, lo que conlleva la formación de edema cerebral. Clínicamente lo más habitual es que el paciente esté asintomático, aunque puede presentar mareo, cefalea, náusea y empeoramiento de los déficits neurológicos subyacentes. Los daños en esta fase son reversibles y, si hay síntomas, éstos mejoran con corticoterapia.97 Radiológicamente se expresan como una anormalidad precoz en la señal T2 de la RM o puede no haber ninguna alteración.93 Los efectos subagudos se presentan 1 a 6 meses tras el tratamiento radioterápico y se caracterizan por la desmielinización transitoria de la sustancia blanca. Al igual que en la fase anterior, normalmente no se produce sintomatología clínica, si bien el paciente puede tener síntomas similares a los de la fase aguda, pudiendo además presentar somnolencia y

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cambios en la función cognitiva. Se trata también de una fase reversible y normalmente los síntomas son transitorios y se resuelven tras unos meses.97 En esta fase tampoco suele haber mucha afectación radiológica, pero en ocasiones se pueden observar anomalías metabólicas en el PET.93 Los efectos tardíos de la irradiación comienzan a partir del sexto mes, pueden ocurrir varios años tras el tratamiento y no son reversibles. Se deben al daño vascular que ocasiona obliteración de los vasos e isquemia; se produce una desmielinización más permanente de la materia blanca e incluso necrosis cerebral.92,93,97 Los síntomas son variables y dependen sobre todo del área neuronatómica afectada. El espectro clínico es amplio y abarca desde la ausencia de síntomas, los defectos específicos de área afectada (por ejemplo déficit visual, deterioro neurocognitivo, entre otros) y, en los casos con afectación grave, convulsiones y aumento de la presión intracraneal.97 Además, hay daños en la sustancia gris asociados con alteraciones vasculares como telangiectasias y hemorragia focal. El cerebro de los niños es mucho más sensible a la radiación que el de los adultos.92

Es importante recordar que el riesgo de todas estas respuestas tardías depende fundamentalmente de la dosis y el volumen, disminuyendo claramente cuanto más pequeña es la dosis usada y menor el volumen.87,93