El ‘screening’ virtual es una interesante alternativa para el evaluar la toxicidad de compuestos químicos. En este sentido, esta tesis propone utilizar dicho enfoque con el objetivo de predecir la toxicidad acuática de medicamentos. Este nuevo enfoque permitirá predecir la toxicidad de compuestos orgánicos y por tanto, valorar el impacto que tendrían la presencia de los mismos sobre el medio ambiente.
Partiendo de la estructura molecular de los compuestos y utilizando el TOMOCOMD se puede
evaluar, en los modelos antes obtenidos, una gran cantidad de moléculas, para nuestro estudio serán los reactivos que forman parte de la lista de ociosos y caducos de la UCLV. Es importante destacar, que los compuestos a evaluar deben cumplir el requisito obligatorio de que su
estructura química se encuentre en el dominio de aplicación de los modelos, lo cual se tuvo en cuenta en el presente estudio. Este análisis se puede observar tanto para el modelo no-estocástico como para el estocástico en las Figuras 3.5 y 3.6, respectivamente. Entre las sustancias de esta
su toxicidad acuática. La lista de reactivos considerados aquí junto a la toxicidad acuática predicha para los mismos por cada uno de los modelos desarrollados puede ser encontrada a continuación en la Tabla 3.2.
Tabla 3.2. Compuestos de la base de datos de reactivos Ociosos Caducos y Peligrosos y sus
valores de toxicidad predichos por los modelos no estocastico (Eq. 3.1) y estocastico (Eq. 3.2)
Nombre Eq. 3.1 Eq. 3.2 Nombre Eq. 3.1 Eq. 3.2
1,10-phenanthroline 2.908 0.843 buthyl ether 2.584 2.563
1-bromobutane 1.891 1.793 cyclohexyl amine 2.669 2.757
1-bromonaphthalene 2.196 0.739 diethanolaminie 3.350 3.726
1-pentanol 3.165 3.105 diethyl carbonate 3.385 4.761
2,2'-bipyridine 3.779 1.641 diethyl malonate 2.704 3.671
2,6-dinitrophenol 2.382 1.960 diethyl sulfate 4.827 3.894
2-chloropropane 4.356 3.218 diethyl sulfide 3.119 2.276
2-pentanol 3.378 3.518 ethanol amine 4.245 4.269
3-bromo-1-nitrobenzene 1.770 1.849 ethyl bromide 3.934 2.335
4-bromotoluene 2.410 1.789 ethyl formate 3.946 4.384
4-methylnitrobenzene 2.419 2.352 ethylamine 3.855 4.163
aminoacetic acid 3.655 4.625 ethylene chlorhydrin 4.103 3.333
aniline hydrochloride 2.782 2.627 methanesulfonyl chloride 3.823 3.731
benzamide 2.758 2.180 o-cresol 3.463 2.607
benzanilide 0.672 0.428 o-toluidine 2.852 2.406
Benzidine 1.974 0.415 succinic acid, disodium salt 2.986 3.498
benzoyl bromide 2.087 1.320 trimethylamine hydrochloride 5.249 4.489
benzoyl chloride 1.900 1.559
Como puede ser observado en la Figura 3.5 cinco compuestos de la base de datos de ociosos y
caducos de la UCLV tiene valor de leverage mayor que el valor crítico. Estos compuestos son el
2,2'-bipyridine (h=0.3919), 1,10-phenanthroline (h=0.3392), benzidine (h=0.1364), diethyl
sulfate (h=0.1278) y 1-bromonaphthalene (h=0.1416); debido a que se encuentran fuera del DA
del modelo no-estocástico las predicciones para estos compuestos empleando este modelo no son fiables y por tanto se excluyen del análisis ulterior. Por otra parte, tomando en cuenta los
resultados mostrados en la Figura 3.6 se evidencia que también cinco compuestos presentaron un
valor de h>h* y como se encuentran por tanto fuera del DA del modelo no fue tomada en
consideración la predicción de la toxicidad de los mismos por el modelo estocástico. Para este modelo los compuestos fuera del dominio de aplicación fueron: diethyl sulfate (h=0.4598),
diethyl carbonate (h=0.1243), 2,2'-bipyridine (h=0.1032), diethyl malonate (h=0.1011), y
Ploteo de los Ociosos y Caducos en el DA del modelo no-estocastico
SE
Ociosos y/o Caducos
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 Leverage -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
Figura 3.5. Ploteo de los reactivos Ociosos y/o Caducos en el dominio de Aplicación del
Modelo no-estocástico
Ploteo de Ociosos y Caducos en el DA del modelo estocastico
SE
Ocioso y/o Caducos
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 Leverage -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
Figura 3.6. Ploteo de los reactivos Ociosos y/o Caducos en el dominio de Aplicación del
Si tenemos en cuenta que:
Mayores valores de LC50 indican menor toxicidad y a su vez, menores valores de LC50 indican mayor toxicidad.
Entonces, el valor LC50 que se obtiene del modelo, traducido en términos propiamente dicho de
toxicidad, no solamente permite establecer un orden de toxicidad sino que además, permite estimar el posible impacto que tendrían estas sustancias al ser incorporadas al medio, específicamente el acuático, fundamentalmente porque este tipo de medio es uno de los más sensibles a la acción de las sustancias químicas. Considerando el medio acuático la base o factor común en muchos ecosistemas, predecir el impacto sobre el mismo de los compuestos ocioso y caducos de la UCLV, posibilitará tener una idea de la magnitud del desajuste ambiental que se produciría si alguna o varias de estas sustancias, son vertidas al medio ambiente sin tratamiento previo por una incorrecta disposición final o accidente
En el Anexo 3 se han ordenado en orden descendiente de toxicidad los reactivos ociosos y/o
caducos mostrados en la Tabla 3.2 con respecto al benceno, tanto para las predicciones del
modelo no-estocástico como las del modelo estocástico. Mas del 50% de los reactivos, a los cuales se les predijo la toxicidad, se encuentran según el modelo estocástico ubicados por encima del benceno, para el cual se reporta un valor de log(LC50)= 2.910 en P. promelas (experimental). Por otra parte el porcentaje de los reactivos predichos por el modelo basado en índices no- estocásticos que presentaron mayor toxicidad que el benceno estuvo muy cerca del 50%.Este orden de toxicidad da una idea del carácter tóxico y el riesgo potencial que pueden ofrecer los reactivos ociosos y caducos de la UCLV hacia el medio acuático.
Los resultados obtenidos en este trabajo son aun preliminares y se necesitan estudios más profundos para corroborarlos. Sin embargo, estos resultado nos colocan en las puertas de un nuevo universo de posibilidades para la estimación del riesgo ecotoxicológico, así como también abren un nuevo campo el que podemos aplicar los estudios teóricos basados en estudios de toxicidad (QSTR) con el objetivo de ahorrar recursos y aportar una nueva herramienta para la toma de decisiones en estudios ambientales.
9 Se conformo una base de datos de toxicidad acuática de compuestos químicos sobre el pez Poecilia Reticulata a partir de reportes en la literatura.
9 Se desarrollaron dos modelos QSTR que permiten predecir la toxicidad acuática de compuestos orgánicos sobre el pez P. Reticulata.
9 Los modelos obtenidos fueron validados mediante procesos de validación tanto interna como externa y se determino además el dominio de aplicación de ambos modelos.
9 Se tamizó una muestra de los reactivos de la base de datos de productos ociosos y caducos de la UCLV y fueron ordenados de acuerdo a la toxicidad predicha por los modelos para cada compuesto.
9 Desarrollar modelos QSTR empleando otras familias de descriptores implementados
en el software TOMOCOMD-CARDD.
9 Desarrollar estudios experimentales que permitan la corroboración experimental de las predicciones teóricas realizadas.
9 Emplear las predicciones realizadas sobre los productos ociosos y caducos de la UCLV como una guía para la toma de decisiones en cuanto a su manejo y eliminación.
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