Estructura química y propiedades generales

e

antihistamínicos. Esto hace difícil establec estructura química de determinadas molécula

En general, la molécula típ

tr onentes: una amina terciaria (base aceptadora de protones), una cadena intermedia de unos 6 a 9 Amstrongs, y un anillo insaturado (aromático), generalmente bencénico. La cadena intermedia une la amina básica con el anillo aromático, y presenta un enlace tipo éster (-CO-) o amida (-CNH-) (fig 22)

Figura 22. estructura de un amino-éster y un amino-amida (196).

edia aumenta la otencia anestésica, mientras que la presencia de un grupo éster o amida determina el metabolismo de estos fármacos: los de unión éster son fácilmente

sterasas; los de unión amida son atabolizados por los microsomas hepáticos.

léculas pequeñas, con un peso molecular tre los

estésicos locales amida más recientes, on los d

s fibras nerviosas (201). Por vía sistémica pueden fectar la función del músculo cardiaco, esquelético y liso, la transmisión nerviosa

n el SNC ón del corazón.

progresiva de los canales de sodio situados en la membrana celular que se El anillo aromático de la molécula condiciona sus propiedades lipofílicas, mientras que la amina terciaria le proporciona su carácter hidrofílico (197).

El alargamiento y ramificación de la cadena interm p

hidrolizados en el plasma por las coline c

Los anestésicos locales son mo

en 280 y los 288 Daltons. Aumentando el tamaño de la molécula se aumenta la potencia y la duración de acción, pero también su toxicidad. Existe una relación directa entre potencia, duración del efecto, carácter lipofílico, tamaño molecular y toxicidad. Para Mather y Cousins, la clorprocaína sería el menos tóxico, seguida de procaína, prilocaína, lidocaína, mepivacaína, etidocaína, bupivacaína, tetracaína y dibucaína, siendo la cocaína el más tóxico de los anestésicos locales. La ropivacaína y levobupivacaína, los dos an

s e menor toxicidad (198,199,200).

I.4.1.2. Mecanismo de acción

Los anestésicos locales actúan bloqueando de manera selectiva la generación y propagación del potencial del acción a través de una membrana excitable, en especial de la

a

e y el sistema de conducci

El potencial de acción es una variación transitoria y cíclica del potencial de membrana. Los cambios de potencial son capaces de inducir una apertura

ción. La pida en

e este ión. La polarización se produce cuando el número de iones de potasio que salen de la

eurona ue habían entrado.

el periodo refractario; la inhibición de la conductancia al

odio lleg na (202).

locales ejercen su acción a

ivel de l ífica un sitio concreto –

ceptor- sicos locales actúan

loquean sodio y expandiendo la

embran

encuentran en reposo, permitiendo así el paso de los iones de sodio desde el exterior hacia el interior de la célula, siguiendo el gradiente de concentra

rá trada de los iones de sodio despolariza la membrana durante esta fase ascendente del potencial de acción o de activación.

Mientras la membrana se encuentra completamente despolarizada, tiene lugar una modificación estructural del canal de sodio que lo hace impermeable. Durante esta fase de inactivación, la corriente de sodio se ve interrumpida y el aumento de la permeabilidad al potasio permite una salida masiva d

re

n iguala al número de iones de sodio q

Los anestésicos locales descienden el número de potenciales de acción por tiempo, y disminuyen las velocidades de despolarización y conducción nerviosa, prolongando

s a a impedir por completo la despolarización de la membra Actualmente se considera que los anestésicos

n a membrana neuronal ocupando de manera espec

re del canal de sodio (203). La mayoría de los anesté

b do los receptores internos de los canales de

m a celular (lo que cerraría los canales por compresión) (204) (figura 23).

Figura 23. Los compuestos apolares (B) acceden al interior de la célula nerviosa a través de la membrana. Los potenciales de acción (PA) producen la apertura de los canales de sodio (Na+) en el interior de la célula. Los compuestos apolares (B) pasan a la forma catiónica (BH+) que ocupa los receptores internos (R) y bloquean la conductancia al sodio. El bloqueo de los recptores y la expansión de la membrana por los anestésicos locales impide la propagación del potencial del acción. K+=potasio. (205).

la concentración de B es igual a la de BH+_{. Este pH se denomina} Ka. La relación se puede expresar pKa= pH-log (B)/(BH+_{). A un pH de 7,40 el}

orcenta yor sea el pKa.

s y membrana axonal; una vez dentro de la lula, se

oncentración de calcio (mayor Cm a ayor concentración de calcio) y frecuencia de estimulación del nervio (menor Cm mayor

fibras amielínicas (fibras tipo C) tienen el axón directamente en contacto con el medio extracelular y la conducción del impulso obedece a la ley del

elina (fibras A y B) sucede lo contrario, la cond

na axonal o está

Los anestésicos locales en solución existen en dos formas: básica, no ionizada (B) y ácida, catiónica, ionizada (BH+_{). La proporción entre estas formas} depende de la constante de disociación Ka del ácido conjugado y de la concentración local de iones Hidrógeno. A un pH específico para cada anestésico local resulta que

p

p je de BH+ _{será mayor cuanto ma}

La difusión de un anestésico local es pasiva. Para poder actuar, los anestésicos deben ponerse en contacto con el axón y para ello deben atravesar el epineuro, perineuro y endoneuro del nervio periférico, así como la capa de mielina de las fibras mielinizadas (206). La forma básica B, liposoluble, difunde fácilmente a través de las estructuras perineurale

cé protoniza y es la forma ionizada la que ocupa los receptores internos. Existe una concentración que es llamada concentración mínima inhibitoria (Cm), que es la necesaria para bloquear la conducción de un impulso nervioso a lo largo de una fibra nerviosa dentro de un periodo determinado. La Cm es diferente para cada anestésico y permite diferenciarlos según potencia. Varios factores pueden condicionar la Cm: el tamaño de la fibra (mayor Cm para fibras más gruesas), el pH ( menor Cm a mayor pH), c

m

a frecuencia).

El calibre de las fibras nerviosas varía según tengan o no vaina de mielina. Las

todo o nada. Para las fibras con vaina de mi

y ucción depende de la vaina de mielina que juega un papel aislante. De hecho, en ellas la conducción se propaga a través del axoplasma y salta de un nódulo de Ranvier a otro de la vaina sólo en las zonas donde la membra

n recubierta de mielina. El efecto de este modo de conducción saltatoria

aumenta la velocidad de la transmisión. Los canales de sodio en las fibras mielínicas se localizan en los nódulos de Ranvier, y en las amielínicas se distribuyen a lo largo de toda la membrana axonal. Para un determinado anestésico, la Cm se correlaciona con el grosor de cada fibra y ésta es la razón para que cuando se administra anestésico cerca de un nervio mixto (motor, sensitivo y autonómico) se obtenga bloqueo diferencial sensitivo-motor. El ejemplo clásico es la bupivacaína, que utilizada a bajas concentraciones (menos de 0,25%) lo produce, mientras que a concentraciones del 0,5% pierde esta característica. Se debe a que, por su alto pKa, pocas moléculas en forma no iónica (B) están disponibles para atravesar las gruesas membranas lipídicas de las fibras

nte, las fibras motoras (bloqueo motor). La versión

nestésicos deben avesar

-Velocidad de instauración (latencia): no está ligada a la potencia del anestésico, sino que parece depender de su liposulibilidad y pKa, es decir, del pH

n el cua están de forma ionizada y el 50% en forma no

nizada pKa, mayor es el tiempo de latencia. Por

mielinizadas, mientras que es suficiente para atravesar la membrana de las fibras amielínicas.

Teniendo en cuenta las características de las fibras nerviosas, se bloquearán primero las fibras orto y parasimpáticas (vasodilatación), las de la conducción nocioceptiva (analgesia), las propioceptivas, las de la sensibilidad táctil y de presión (anestesia) y, finalme

re del bloqueo se producirá en orden inverso.