14.1 Descripción de los Estudios Clínicos
La Tabla 11 presenta el diseño de ensayos clínicos incluyendo diferentes grupos de tratamiento que se realizaron con VIEKIRA PAK con o sin ribavirina en pacientes con infección crónica 1 de la hepatitis C (VHC) genotipo (GT1). Para una descripción detallada del diseño del ensayo y el régimen y la duración recomendadas [ver Dosis y Administración (2) y Estudios Clínicos (14)].
Tabla 11 Estudios clínicos realizados con VIEKIRA PAK con o sin ribavirina (RBV) en sujetos con infección crónica con el VHC GT1
Estudio Población Grupos del estudio y Duración
(número de sujetos tratados) SAPPHIRE –I
(Doble ciego) GT1 (a y b) TN
asin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (473) • Placebo por 12 semanas (158)
SAPPHIRE –II (Doble ciego)
GT1 (a y b) TEb sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (297) • placebo por 12 semanas (97)
PEARL –II (Rótulo abierto)
GT1b TE sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (88) • VIEKIRA PAK por 12 semanas (91) PEARL –III
(Doble ciego) GT1b TN sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (210) • VIEKIRA PAK por 12 semanas (209) PEARL –IV
(Doble ciego) GT1a TN sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (100) • VIEKIRA PAK por 12 semanas (205) TURQUOISE-II
(abierto) GT1 (a y b) TN y TE con cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por12 semanas (208) • VIEKIRA PAK + RBV por 24 semanas (172) TURQUOISE-III
(abierto) TN y TE con cirrosis compensada GT1b • VIEKIRA PAK por 12 semanas (60) GARNET
(marbete abierto)
GT1b • VIEKIRA PAK (8 semanas)
a. Sin tratamiento previo (treatment-naïve, TN): se definió como un sujeto que no había recibido ningún tratamiento anterior para la infección por VHC
b. Con tratamiento anterior (treatment-experienced, TE): se definió como los que no respondieron al tratamiento previo con pegIFN / RBV.
VIEKIRA PAK con RBV también se evaluó en los dos siguientes estudios:
• Infectados con VHC GT1 receptores de trasplante hepático (CORAL-I) [véase Estudios clínicos (13.5)]. • Los sujetos con VHC GT1 co-infectados con VIH-1 (Turquesa-I) [véase Estudios clínicos (13.6)].
En todos los ensayos clínicos la dosis de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir fue25/150/100 mg una vez al día y la dosis de dasabuvir fue 250 mg dos veces al día. Las dosis de las drogas en VIEKIRA PAK no se ajustaron. Para los sujetos que recibieron RBV, la dosis RBV fue 1000 mg por día para los sujetos de menos de 75 kg o 1.200 mg por día para los sujetos con un peso mayor o igual a 75 kg. Ajustes de la dosis de RBV se llevaron a cabo de acuerdo con el etiquetado RBV.
En todos los ensayos clínicos, la respuesta virológica sostenida se definio como ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación (<LLOQ) 12 semanas después del final del tratamiento (RVS12). Los niveles plasmáticos de ARN del VHC se midieron usando la prueba COBAS TaqMan HCV (versión 2.0), para su uso con el sistema High Pure, excepto GARNET que utilizó COBAS Ampliprep/COBAS TaqMan HCV test v 2.0). El ensayo con High Pure System tuvo un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 25 IU por mL y el ensayo Ampliprep tuvo un LLOQ de 15 IU por mL. Los resultados para los sujetos que no lograron un RVS12 se registraron como fallo virológico (FV) en tratamiento, recaída post-tratamiento virológico hasta la semana 12 o \ fracaso después del tratamiento debido a otras razones no virológicas (por ejemplo, la interrupción prematura, evento adverso, perdido durante el seguimiento, el consentimiento retirado).
14.2 Resultados de los estudios clínicos en adultos con infección crónica con el VHC genotipo 1a y 1b sin cirrosis.
Sujetos con Infección Crónica con VHC GT 1a sin Cirrosis.
Los sujetos con infección del CHC GT1a sin cirrosis tratados con VIEKIRA PAK con RBV por 12 semanas en los estudios SAPPHIRE-I y II y en PEARL –IV [ver Estudios Clínicos (14.1)] tenían una edad media de 53 años (rango 18 a 70), 63% de los sujetos eran hombres; 90% eran blancos; 7% eran negros/afroamericanos; 8% eran Hispanos o latinos, 19% tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg por m2; 55% de los pacientes fueron
reclutados en lugares de estados Unidos; 72% tenían genotipo IL28B no-CC; 85% tenían niveles de línea base del VHC ARN de al menos 800.000 UI por mL.
La tabla 12 presenta los resultados del tratamiento para los sujetos con y sin tratamientos previos para VHC GT1 tratados con VIEKIRA PAK con RBV por 12 semanas en los estudios clínicos SAPPHIRE-I, PEARL IV y SAPPHIRE-II.
Lo sujetos infectados con VHC GT1a sin tratamiento previo con cirrosis tratados con VIEKIRA PAK en combinación con RBV por 12 semanas en PEARL-IV tuvieron una tasa de SVR12 significativamente más alta que los sujetos tratados solo con VIEKIRA PAK (97% y 90% respectivamente , diferencia +7% con intervalo de confianza 95%, +1% a +12%) . VIEKIRA PAK solo no fue estudiado en los sujetos con tratamiento previo con infección de GT1a.
En SAPPHIRE I y SAPPHIRE II, ningún sujeto con placebo alcanzó un VHC ARN <25 UI/mL durante el tratamiento.
Tabla 12. SRV12 para Sujetos Infectados con VHC Genotipo 1a sin Cirrosis sin tratamiento previo o con tratamiento previo de PegINF/RBV.
VIEKIRA PAK con RBV por 12 semana s % (n/N)
GT1a sin tratamiento previo SAPPHIRE-I SVR12
Resultado para sujetos sin SVR12 (VF) falla virológica durante el tratamiento
Recidiva Otros 96% (308/322) <1% (1/322) 2% (6/314) 2% (7/322) PEARL-IV SVR12 97% (97/100)
Resultado para sujetos sin SVR12 (VF) falla virológica durante el tratamiento
Recidiva Otros
1% (1/100) 1% (1/98) 1% (1/100) GT1a con tratamiento previo
SAPPHIRE-II SVR12 Resultado para sujetos sin SVR12 (VF) falla virológica durante el tratamiento
Recidiva Otros 96% (166/173) 0% (0/173) 3% (5/172) 1% (2/173) SVR12 por tratamiento previo con pegIFN
Sin Respuesta Respuesta parcial Recidiva 95% (83/87) 100% (36/36) 94% (47/50)
Sujetos con infección crónica por VHC GT1b Sin Cirrosis
Los sujetos con infección por VHC GT1b sin cirrosis fueron tratados con VIEKIRA PAK con o sin RBV por 12 semanas en PEARL II y III [Ver estudios Clínicos (14.1)]. Los sujetos tenían una edad media de 52 años (rango 22 a 70); 47% de los sujetos eran hombres; 93% eran blancos; 5% eran negros /afroamericanos; 2% eran hispanos o latinos; 21% tenían un índice de masa corporal de al menos 30 Kg por m2; 21% de los pacientes fueron
reclutados en lugares de estados Unidos; 83% tenían genotipo IL28B (rs12979860)no-CC; 77% tenían niveles de VHC ARN de al menos 800.000 UI/ ml.
La tasa de SRV para los sujetos infectados con VHC GT1b sin cirrosis tratados con VIEKIRA PAK sin RBV por 12 semanas en PEARL II (con tratamiento previo: sin respuesta, n=32; respuesta parcial, n=26; recidiva, n=33) y PEARL III (sin tratamiento previo n=209) fue del 100%.
GARNET – Genotipo 1b, sin exposición previa al tratamiento
GARNET fue un estudio de marbete abierto, de un solo brazo, multicéntrico, que evaluó la eficacia y la seguridad de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir administrados durante 8 semanas en adultos infectados por HCV del genotipo 1b sin exposición previa al tratamiento y sin cirrosis.
Los sujetos tratados (N = 166) tenían una edad mediana de 53 años (rango: 22 a 82); 56.6% eran de sexo femenino, 3.0% eran de raza asiática, 0.6% eran de raza negra, 14.5% tenían un índice de masa corporal por lo
menos de 30 kg por m2, 68.5% tenían el genotipo IL28B no CC, 7.2% tenían HCV RNA basal por lo menos de
6,000,000 IU por mL, 9% tenían fibrosis avanzada (F3) y 98.2% tenían infección por HCV del genotipo 1b (un sujeto tenía el genotipo 1a, otro sujeto tenía el genotipo 1d y otro más tenía el genotipo 6).
La Tabla 14 muestra las tasas de RVS12 para los sujetos infectados por el genotipo 1b sin exposición previa al tratamiento y sin cirrosis que recibieron Viekira Pak durante 8 semanas en el estudio GARNET.
Tabla 13. RVS12 para los sujetos infectados por el genotipo 1b que no tenían exposición previa al tratamiento y no presentaban cirrosis
Resultado del Tratamiento Viekira Pak por 8 semanas
% (n/N)
SVR12 F0-F3 98.2% (160/163)a
Resultado para los sujetos sin RVS12
VF en el tratamientoc 0% (0/163)
Recaídad 1.2% (2/161)
Otroe 0.6% (1/163)
VF = falla virológica.
a. Excluye a tres sujetos sin infección por el genotipo 1b.
b. Excluye a los pacientes con F3, para los cuales la tasa de RVS fue de 86.6% (13/15) a causa de dos recaídas. c. El VF en el tratamiento se definió como HCV ≥15 IU/mL confirmado después de HCV RNA <15 IU/mL durante el
tratamiento, aumento confirmado de 1 log10 IU/mL en HCV RNA desde el nadir o HCV RNA persistentemente ≥15 IU/mL con al menos 6 semanas de tratamiento.
d. La recaída se definió como un nivel confirmado de HCV RNA ≥15 IU/mL post-tratamiento antes o durante la ventana de RVS12 entre los sujetos con HCV RNA <15 IU/mL en la última observación después de al menos 51 días de tratamiento.
e. “Otro” incluye sujetos que no lograron RVS12 pero tampoco experimentaron VF en el tratamiento o recaída (por ejemplo, valores faltantes de HCV RNA en la ventana de RVS12).
14.3 Resultados de los Estudios Clínicos en Adultos con Infección Crónica con VHC Genotipo 1a y 1b con Cirrosis Compensada.
VIEKIRA PAK con y sin ribavirina se evaluó en dos ensayos clínicos en pacientes con cirrosis compensada. El TURQUOISE-II fue un estudio de rótulo abierto que reclutó 380 sujetos infectados con VHC GT1 con cirrosis y disfunción hepática (Child-Pugh A) quienes no habían recibido tratamiento previo o que no alcanzaron el SVR con el tratamiento previo de PegIFN/RBV. Los sujetos fueron aleatoriamente escogidos para recibir VIEKIRA PAK en combinación con RBV por 12 o 24 semanas de tratamiento.
Los sujetos tratados tenían una edad promedio de 58 años (rango 21 a 71); el 70% de los sujetos eran hombres, 95% eran blancos, 3% negros /afroamericanos; 12% fueron hispanos o latinos; el 28% tuvo un índice de masa
corporal de al menos 30Kg por m2; 43% de los pacientes fueron reclutados en lugares de Estados Unidos; 82%
tenían genotipo IL28B (rs12979860) no-CC; 86% tenían niveles de VHC ARN en la línea base de al menos 800.000 UI/mL; 69% tuvieron infección por VHC GT1a; 31% tuvieron infección por VHC GT1b; 42% no tuvieron tratamiento previo, 36% no tuvieron respuesta al tratamiento previo con pegIFN/RBV; 8 %tuvieron respuestas parciales al tratamiento previo con pegIFN/RBV; 14% tuvieron recidivas al tratamiento previo con pegIFN/RBV;
15% tuvieron recuentos de plaquetas de menos de 90 x 109 por L; 50% tuvieron albúmina menor de 4.0 mg por dL.
TURQUOISE-III fue un ensayo abierto que incluyó a 60 sujetos infectados por el VHC GT1b con cirrosis e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) con o sin tratamiento previo o no alcanzaron una RVS con el tratamiento previo con pegIFN/RBV. Los sujetos recibieron VIEKIRA PAK sin RBV durante 12 semanas. Los sujetos tratados tenían una edad media de 61 años (rango 26 a 78); incluyendo 45% sin tratamiento previo y el 55% con tratamiento previo con pegIFN/RBV; 25% eran ≥ 65 años; 62% eran hombres; 12% eran Negro; 5% eran hispanos o latinos;
28% tenía un índice de masa corporal de al menos 30 kg por m2; 40% de los pacientes se inscribieron en los sitios
de los Estados Unidos; 22% tenían recuentos de plaquetas de menos de 90 x 109 por litro; 17% tenían albúmina de menos de 35 g/L; 92% tenían niveles basales de ARN del VHC de al menos 800.000 UI por ml; 83% tenían IL28B (rs12979860) no genotipo CC.
La Tabla 13 presenta los resultados del tratamiento para sujetos infectados con GT1a- y GT1b no tratados previamente o con tratamiento previo. En los sujetos infectados con GT1a, la diferencia de la tasa total de SVR12
entre 24 y 12 semanas de tratamiento con VIEKIRA PAK fue +6% con intervalo de confianza 95%, -0.1% a
Tabla 14. TURQUOISE-II y TURQUOISE III: SVR12 para Sujetos con Infección Crónica del VHC Genotipo 1 con Cirrosis compensada sin Tratamiento Previo o con Tratamiento Previo con pegIFN/RBV
GT1a (TURQUOISE II)
GT1b (TURQUOISE III) VIEKIRA PAK con RBV
por 24 semanas % (n/N)
VIEKIRA PAK con RBV por 12 semanas
% (n/N)
VIEKIRA PAK sin RBV por 12 semanas % (n/N) SVR12 Resultado para sujetos sin SVR12 95% (115/121) 89% (124/140) 100% (60/60) VF durante el tratamiento 2% (3/121) <1% (1/140) 0 Recidiva 1% (1/116) 8% (11/135) 0 Otros 2% (2/121) 3% (4/140) 0
SVR12 sin tratamiento previo 95% (53/56) 92% (59/64) 100% (27/27)
SVR12 por tratamiento previo
con pegIFN 100% (33/33)
Sin Respuesta 93% (39/42) 80% (40/50) 100% (7/7)
Con Respuesta Parcial 100% (10/10) 100% (11/11) 100% (5/5)
Con Recidiva 100% (13/13) 93% (14/15) 100% (3/3)
14.4 Efecto de las Reducciones de Dosis de Ribavirina en SVR12
Siete por ciento de los sujetos (101/1551) tratados con VIEKIRA PAK con RBV tuvieron un ajuste de dosis de RBV debido a baja del nivel de hemoglobina; de estos, el 98% (98/100) alcanzó un SVR12.
14.5 Estudio Clínico de Receptores Seleccionados de Trasplante de Hígado (CORAL-I)
Se administró VIEKIRA PAK con RBV por 24 semanas a 34 receptores de trasplante de hígado infectados con VHC GT1 que tenían por lo menos 12 meses post trasplante al momento del reclutamiento con función hepática normal y fibrosis leve (clasificación de fibrosis Metavir de F2 o menos). La dosis inicial de RBV se dejó a discreción del investigador con 600 a 800 mg por día siendo el rango de dosis más frecuentemente seleccionado al inicio y al final del tratamiento con VIEKIRA PAK.
De los 34 sujetos (29 con infección del VHC GT1a y con infección del VHC GT1b) reclutados, (97%) alcanzaron SVR12 (97% en sujetos con infección GT1a y 100% de los sujetos con infección GT1b). Un sujeto con infección del VHC GT1a tuvo recidiva post tratamiento.
14.6 Estudio Clínico en Sujetos con Co-infección de VHC/VIH-1 (TURQUOISE-I)
En un estudio clínico de rótulo abierto 63 sujetos con infección del VHC GT1 co-infectados con VIH-1 fueron tratados por 12 o 24 semanas con VIEKIRA PAK en combinación con RBV. Los sujetos estaban en un régimen de terapia antirretroviral (TAR) para VIH-1 estable que incluía fumarato de disoproxilo de tenofovir más emtricitabina o lamivudina administrado con raltegravir o con atazanavir potenciado con ritonavir. Los sujetos con atazanavir pararon el componente ritonavir de su régimen TAR para HIV-1 una vez iniciaron el tratamiento con VIEKIRA PAK en combinación con RBV. El atazanavir fue tomado con la dosis de la mañana de VIEKIRA PAK. El componente ritonavir del régimen TAR del VIH-1 se reinició después de terminar el tratamiento con VIEKIRA PAK y RBV. Los sujetos tratados tenían una edad media de 51 años (rango 31 a 69); 24% de los sujetos eran negros; 81% de los sujetos tenían genotipo IL28B(rs12979860) no-CC; 19% de los sujetos tenían cirrosis compensada; 67% de los sujetos no tuvieron tratamiento previo para VHC; a 33% de los sujetos les había fallado el tratamiento previo con pegIFN/RBV; 89% de los sujetos tenían infección del VHC genotipo 1a.
Las tasas SVR12 fueron de 91% (51/56) para sujetos con infección del VHC GT1a y 100% (7/7) para aquellos con infección del VHC GT1b. De los 5 sujetos que no tuvieron respuesta, 1 tuvo brote viral, 1 descontinuó el tratamiento, 1 tuvo recidiva y dos sujetos tuvieron evidencia de reinfección de VHC post tratamiento. Se confirmó que un sujeto tuvo >400 copias/mL del ARN VIH-1 durante el período post tratamiento. Este sujeto no tuvo evidencia de resistencia al régimen TAR. Ningún sujeto cambio su régimen TAR debido a pérdida de supresión del ARN HIV-1 en plasma.
Durabilidad de la Respuesta
En un estudio clínico de rótulo abierto, 92% de los sujetos (526/571) que recibieron varias combinaciones de antivirales de acción directa incluidos en VIEKIRA PAK con o sin RBV alcanzaron SVR12 y 99% de los que alcanzaron SVR12 mantuvieron su respuesta hasta 48 semanas post tratamiento (SVR48).