NOMBRE COMERCIAL Y DENOMINACION COMUN INTERNACIONAL Viekira Pak
Tableta Recubierta de Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 12.5mg/75mg/50mg Tableta Recubierta de Dasabuvir 250mg
Denominación común internacional: Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir / Dasabuvir Venta Bajo Receta Médica
1. INDICACIONES Y USO
VIEKIRA PAK está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) [Véase Dosis y Administración (2.2)]
• Genotipo 1b sin cirrosis o con cirrosis compensada
• Genotipo 1a y sin cirrosis o con cirrosis compensada para su uso en combinación con ribavirina. 2. DOSIS Y ADMINISTRACION
2.1 Controles antes de iniciar el tratamiento
• Realizar pruebas a todos los pacientes para evidencia de infección por VHB actual o previa, midiendo el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) antes de iniciar el tratamiento para el VHC con VIEKIRA PAK [ver Advertencias y Precauciones (5.1)].
• Antes de iniciar el tratamiento con VIEKIRA PAK, evaluar las evidencias clínicas y pruebas de laboratorio para descompensación hepática [Véase Advertencias y Precauciones (5.2 y 5.3].
2.2 Dosis recomendada en adultos
VIEKIRA PAK son tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en combinación y a dosis fijas, co-empacadas con tabletas de dasabuvir.
La dosis oral recomendada de VIEKIRA PAK es de dos tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir una vez al día (en la mañana) y una tableta de dasabuvir dos veces al día (mañana y noche). Tomar VIEKIRA PAK con una comida sin importar el contenido calórico o de grasa. [Ver farmacología clínica (11.3)]
VIEKIRA PAK se usa en combinación con ribavirina (RBV) en algunas poblaciones de pacientes (ver tabla 1). Cuando se administra con VIEKIRA PAK, la dosis de RBV recomendada se basa en el peso; 1000 mg/día para sujetos con <75 kg y 1200mg/día para aquellos con≥75 kg, dividido y administrado dos veces al día con comida. Para modificaciones de las dosis de ribavirina, remitirse a la información para prescribir de ribavirina. Para pacientes con co-infección de VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosificación en la tabla 1. Para recomendaciones de dosificación para medicamentos antivirales concomitantes para VIH-1, remitirse a Interacciones medicamentosas (7). La tabla 1 muestra los regímenes de tratamiento de VIEKIRA PAK y la duración basados en la población de pacientes.
Tabla 1. Régimen de tratamiento y duración por población de pacientes (sin tratamiento previo o tratamiento previo con Interferón)
Población de Pacientes Tratamiento* Duración
Genotipo 1a, sin cirrosis VIEKIRA PAK + ribavirina 12 semanas Genotipo 1a con cirrosis
compensada (Child-Pugh A) VIEKIRA PAK + ribavirina 24 semanas ** Genotipo 1b con o sin cirrosis
compensada (Child-Pugh A) VIEKIRA PAK Se podrá considerar 8 semanas 12 semanas en los pacientes infectados por el genotipo 1b sin exposición previa
a tratamiento y sin fibrosis avanzada o cirrosis (ver Estudios
Clínicos, estudio GARNET) *Nota: seguir las recomendaciones de dosificación del genotipo 1a en pacientes con un subtipo del genotipo 1 desconocido o con infección combinada del genotipo 1.
** Se puede considerar administrar VIEKIRA PAK con ribavirina por 12 semanas para algunos pacientes basado en la historia del tratamiento previo.
2.3 Uso en Receptores de Trasplante hepático
En receptores de trasplante hepático con función hepática normal y fibrosis leve (clasificación de 2 o menos en la escala de fibrosis Metavir), la duración recomendada de VIEKIRA PAK con ribavirina es de 24 semanas, independientemente del subtipo del genotipo 1 del VHC . Cuando se administra VIEKIRA PAK con inhibidores de la calcineurina en receptores de trasplante hepático, se requiere ajuste de la dosificación de los inhibidores de la calcineurina. [Ver interacciones medicamentosas (7)]-
2.4 Disfunción Hepática
VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada a severa (Child-Pugh B y C) [ver contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.2), Uso en Poblaciones específicas (8.7) y Farmacología Clínica 11.3)].
3. FORMAS FARMACEUTICAS Y CONCENTRACIONES
VIEKIRA PAK son tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en combinación y a dosis fijas, co-empacadas con tabletas de dasabuvir.
• Las tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir de 12.5/75/50 mg son de color rosado, recubiertas con película, oblongas biconvexas, con “AV1” gravado en una cara.
• Las tabletas de dasabuvir 250 mg son de color beige, recubiertas con película, ovaladas, con “AV2” grabado en una cara. Cada tableta contiene 270.3 mg de dasabuvir sódico monohidratado equivalente a 250 mg de dasabuvir.
4. CONTRAINDICACIONES
• VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B y C), debido al riesgo de toxicidad potencial [ver Advertencias y Precauciones (5.2), Uso en Poblaciones Específicas (8.7) y Farmacología Clínica (11.3)].
• Si VIEKIRA PAK se administra con ribavirina, las contraindicaciones para ribavirina también aplican para este régimen de combinación. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para una lista de contraindicaciones para ribavirina.
• VIEKIRA PAK está contraindicado:
o Con medicamentos que sean altamente dependientes de CYP3A para la depuración y para los cuales las concentraciones elevadas en plasma estén asociadas con eventos serios y/o que amenacen la vida.
o Con medicamentos que sean fuertes inductores de CYP3A y CYP2C8 y que puedan llevar a una eficacia reducida de VIEKIRA PAK.
o Con medicamentos que sean inhibidores de CYP2C8 y que puedan incrementar las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y el riesgo de prolongación del QT.
En pacientes con hipersensibilidad conocida a ritonavir (p.ej. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson)
La tabla 2 lista los medicamentos que están contraindicados con VIEKIRA PAK [ver Interacciones medicamentosas (7)].
Tabla 2. Medicamentos que están contraindicados con VIEKIRA PAK Clase de Medicamento Medicamento(s) dentro de la clase que
están contraindicados
Comentarios Clínicos Antagonistas de
Adrenoreceptores Alfa-1
Alfuzosina HCL Potencial de hipotensión
Anti-angina Ranolazina Potencial de reacciones graves y / o
potencialmente mortales.
Antiarrítmico Dronedarona Potencial de reacciones graves y / o
potencialmente mortales, tales como arritmias cardíacas.
Anticonvulsivantes Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital
Las exposiciones de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir and dasabuvir pueden disminuir y provocar una posible pérdida de la actividad terapéutica de VIEKIRA PAK.
Anti-gota Colchicina Posibilidad de reacciones graves y /
o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática.
Agentes Antihiperlipidémicos Gemfibrozilo El incremento en 10 veces de los niveles de dasabuvir, lo que puede incrementar el riesgo de un QT prolongado.
Antimicobacterianos Rifampicina Los niveles de ombitasvir,
paritaprevir, ritonavir y dasabuvir pueden disminuir llevando a una pérdida potencial de actividad terapéutica de VIEKIRA PAK Antipsicótico Lurasidona Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales.
Clase de Medicamento Medicamento(s) dentro de la clase que están contraindicados
Comentarios Clínicos
Pimozida Potencial de reacciones graves y / o
potencialmente mortales, tales como arritmias cardíacas
Derivados Ergóticos Ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina
La toxicidad ergótica aguda caracterizada por vaso espasmo e isquemia tisular se ha asociado con la coadministración de ritonavir y ergonovina, ergotamina, dihidroergotamina o metilergonovina Productos que contienen
etinil estradiol
Medicamentos que contienen etinil estradiol tales como anticonceptivos orales combinados
Potencial elevación de la ALT [ver advertencias y precauciones (5.3)] Agente de motilidad GI Cisaprida Potencial para reacciones graves o
que amenazan la vida tales como arritmias cardiacas.
Productos Herbales Hierba de san Juan (Hypericum perforatum) Los niveles de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir pueden disminuir llevando a una pérdida potencial de actividad terapéutica de VIEKIRA PAK Inhibidores de la HMG-CoA
reductasa
Atorvastatina Lovastatina, Simvastatina
Potencial miopatía incluyendo rabdomiolisis.
Inmunosupresores Everolimus Sirolimus Tacrolimus
Aumento del potencial de eventos adversos graves o que amenacen la vida asociados a inmunosupresores Inhibidores no nucleósidos de
la transcriptasa reversa
Efavirenz La coadministración de regímenes a
base de efavirenz con paritaprevir, ritonavir más dasabuvir fue mal tolerado y resultó en elevación de las enzimas hepáticas.
Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5 (PDE5)
Sildenafil cuando se dosifica como Revatio para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Hay un alto potencial de eventos adversos asociados al sildenafil tales como alteración visual, hipotensión, priapismo y síncope.
Sedativos / Hipnóticos Triazolam, midazolam por vía oral El triazolam y midazolam oral son metabolizados en gran parte por CYP3A4. La coadministración de triazolam y midazolam oral con VIEKIRA PAK puede causar grandes aumentos en la concentración de estas benzodiacepinas. Existe un potencial de eventos serios y/o amenaza de la vida tales como sedación incrementada o depresión respiratoria
5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
ADVERTENCIA: RIESGO DE REACTIVACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B EN PACIENTES COINFECTADOS CON VHC Y VHB.
Antes de iniciar el tratamiento con VIEKIRA PAK, realizar pruebas a todos los pacientes para identificar la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) actual o previa. La reactivación del VHB se ha reportado en pacientes coinfectados con VHC/VHB que estaban recibiendo o habían completado el tratamiento con agentes antivirales de acción directa contra el VHC y no estaban recibiendo terapia antiviral para el VHB. Algunos casos han resultado en hepatitis fulminante, disfunción hepática y muerte. Monitorizar a los pacientes coinfectados con VHC/VHB para exacerbación de la hepatitis o reactivación del VHB durante el tratamiento del VHC y seguimiento post-tratamiento. Iniciar el manejo apropiado del paciente para la infección por VHB según esté clínicamente indicado [ver Advertencias y Precauciones (5.1)]
5.1 Riesgo de reactivación del virus de la Hepatitis B en pacientes coinfectados con VHC y VHB La reactivación del virus de la Hepatitis B (VHB) se ha reportado en pacientes coinfectados con VHC/VHB que estaban recibiendo o habían completado el tratamiento con agentes antivirales de acción directa contra el VHC y no estaban recibiendo terapia antiviral para el VHB. Algunos casos han resultado en hepatitis fulminante, disfunción hepática y muerte. Se han reportado casos en pacientes que eran HBsAg positivo y también en pacientes con evidencia serológica de infección por VHB resuelta (es decir, HBSAg negativo y anti-HBC positivo). La reactivación del VHB también se ha reportado en pacientes recibiendo ciertos agentes inmunosupresores o quimioterapéuticos; el riesgo de reactivación del VHB asociada con el tratamiento con agentes antivirales de acción directa contra el VHC puede estar incrementado en estos pacientes.
La reactivación del HBV se caracteriza por un aumento abrupto de la replicación del VHB que se manifiesta como un rápido aumento del nivel de ADN de VHB en el suero. En los pacientes con infección por VHB resuelta puede ocurrir la reaparición del HBsAg. La reactivación de la replicación del VHB puede estar acompañada de hepatitis, es decir, incrementos en los niveles de aminotransferasa y, en casos graves, incrementos en los niveles de bilirrubina, disfunción hepática y muerte.
Realizar pruebas a todos los pacientes para identificar la infección por VHB actual o previa, midiendo el HBsAg y anti-HBc antes de iniciar el tratamiento para el VHC con VIEKIRA PAK. En pacientes con evidencia serológica de infección por VHB, monitorizar para signos clínicos y de laboratorio de hepatitis flare o reactivación del VHB durante el tratamiento del VHC con VIEKIRA PAK y durante el seguimiento post-tratamiento. Iniciar el manejo apropiado del paciente para la infección por VHB según esté clínicamente indicado.
5.2 Riesgo de Descompensación Hepática e Insuficiencia Hepática en Pacientes con Cirrosis
Descompensación hepática e insuficiencia hepática, incluyendo el trasplante de hígado o muertes, han sido reportados post-comercialización en pacientes tratados con VIEKIRA PAK. La mayoría de los pacientes con estos resultados graves tenían evidencia de cirrosis avanzada antes de iniciar el tratamiento con VIEKIRA PAK. Los casos notificados generalmente ocurrieron dentro de una a cuatro semanas desde el inicio del tratamiento y se caracterizaron por el incremento agudo de los niveles de bilirrubina directa en suero, sin elevaciones de ALT, en asociación con signos clínicos y síntomas de descompensación hepática. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a los fármacos.
VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B y C) [véase Contraindicaciones (4), Reacciones Adversas (6.2), Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología Clínica (12.3)].
Para los pacientes con cirrosis:
• Monitorizar los signos clínicos y síntomas de descompensación hepática (como ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices).
• Realizar pruebas de laboratorio hepáticas, incluyendo los niveles de bilirrubina directa, al inicio del tratamiento y durante las primeras 4 semanas del mismo y como se indique clínicamente a partir de entonces.
• Descontinúe VIEKIRA PAK en pacientes que desarrollan evidencia de descompensación hepática. 5.3 Incremento del riesgo de elevación de la ALT
Durante los estudios clínicos con VIEKIRA PAK con o sin ribavirina, ocurrieron elevaciones de la ALT hasta más de cinco veces el límite superior normal (LSN) en aproximadamente 1% de todos los pacientes [ver reacciones adversas (6.1)]. Las elevaciones de la ALT fueron típicamente asintomáticas, ocurrieron durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y disminuyeron dentro de dos a ocho semanas del inicio con dosis continuas de VIEKIRA PAK con o sin ribavirina.
Estas elevaciones de la ALT fueron significativamente más frecuentes en mujeres que estaban usando medicamentos que contenían etinilestradiol tales como anticonceptivos orales combinados, parches anticonceptivos o anillos vaginales anticonceptivos. Los medicamentos que contengan etinilestradiol deben ser descontinuados antes de iniciar la terapia con VIEKIRA PAK [ver contraindicaciones (4)].
Se recomiendan métodos anticonceptivos alternos (p.ej. Anticoncepción con solo progestina o métodos no hormonales) durante la terapia con VIEKIRA PAK. Los medicamentos que contengan etinilestradiol pueden reiniciarse aproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con VIEKIRA PAK.
Las mujeres que usaban estrógenos aparte de etinilestradiol, tales como estradiol y estrógenos conjugados usados en la terapia de reemplazo hormonal tuvieron una tasa de elevación de la ALT similar a aquellas que no recibieron ningún estrógeno; sin embargo, debido al número limitado de pacientes utilizando estos otros estrógenos se recomienda tener precaución con la coadministración de VIEKIRA PAK [ver reacciones adversas (6.1)].
Se deben realizar pruebas hepáticas de laboratorio durante las primeras cuatro semanas tras iniciar el tratamiento y de allí en adelante como se indique clínicamente. Si la ALT se encuentra elevada por encima de los niveles de la línea base, se debe repetir y monitorizar cuidadosamente:
• Se debe instruir a los pacientes para que consulten con su médico inmediatamente si tienen ataques de fatiga, debilidad, pérdida de apetito, nauseas, vómito, ictericia o heces decoloradas.
• Considerar descontinuar VIEKIRA PAK si continuamente los niveles de la ALT permanecen mayores de 10 veces el límite superior normal (LSN)
• Descontinuar VIEKIRA PAK si la elevación de la ALT está acompañada de signos o síntomas de inflamación hepática o incremento de bilirrubinadirecta, fosfatasa alcalina o INR.
5.4 Riesgo asociado al tratamiento en combinación con Ribavirina
Si se administra VIEKIRA PAK con ribavirina, las advertencias y precauciones para ribavirina, en particular la advertencia de evitar el embarazo aplica a este régimen de combinación. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para una lista completa de advertencias y precauciones para la ribavirina.
5.5 Riesgo de presentar interacción con el uso concomitante de los antagonistas de la vitamina K con posibles cambios en el INR.
Monitorear el INR de manera periódica, durante el tratamiento de la hepatitis C crónica con antivirales de acción directa en pacientes que también reciben antagonistas de la vitamina K, debido a los posibles cambios en la función hepática durante el tratamiento.
5.6 Riesgo de Reacciones Adversas o Efecto Terapéutico Reducido Debido a Interacciones Medicamentosas.
El uso concomitante de VIEKIRA PAK y algunos otros medicamentos pueden resultar en interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente importantes, algunas de las cuales pueden llevar a:
• Pérdida del efecto terapéutico de VIEKIRA PAK y posible desarrollo de resistencia.
• Posibles reacciones adversas clínicamente importantes por mayor exposición a medicamentos concomitantes o componentes de VIEKIRA PAK.
•
Ver la tabla 5 para los pasos para prevenir o manejar estas interacciones medicamentosas conocidas o posibles, incluyendo recomendaciones de dosificación [ver interacciones medicamentosas (7)]. Considerar el potencial de interacción medicamentosa antes y durante la terapia con VIEKIRA PAK; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con VIEKIRA PAK y monitorizar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes [ver contraindicaciones (4) e interacciones medicamentosas (7)].
5.7 Riesgo de Resistencia al medicamento Inhibidor de la Proteasa del VIH-1 en Pacientes Coinfectados con VHC/VIH-1
El componente de ritonavir del VIEKIRA PAK es también un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y puede optar por sustituciones asociadas a resistencia del inhibidor de la proteasa del VIH-1.
Cualquier paciente coinfectado con VHC/VIH-1 tratados con VIEKIRA PAK también debería estar bajo un régimen de tratamiento de supresión anti retroviral para reducir el riesgo de resistencia al medicamento inhibidor de la proteasa del VIH-1.
5.8 Uso con Tacrolimus
La administración concomitante de Viekira Pak con tacrolimus sistémico incrementa las concentraciones de tacrolimus mediante inhibición de CYP3A (ver Propiedades Farmacológicas). Se han observado eventos serios y/o amenazantes para la vida con la administración concomitante de Viekira Pak con tacrolimus sistémico.
Evite el uso concomitante de tacrolimus con Viekira Pak a menos que los beneficios superen los riesgos. Si tacrolimus y Viekira Pak se utilizan en forma concomitante, no se deberá administrar tacrolimus en el día en que se inicie el tratamiento con Viekira Pak. Comenzando en el día posterior del inicio del tratamiento con Viekira Pak, reinicie la administración de tacrolimus en una dosis reducida con base en las concentraciones
de tacrolimus en la sangre total. La dosis recomendada de tacrolimus es de 0.5 mg cada 7 días (ver Interacciones Medicamentosas).
Las concentraciones de tacrolimus en la sangre total deberán ser monitoreadas al iniciar, y a lo largo de, la administración concomitante con Viekira Pak y la dosis y/o la frecuencia de administración deberán ajustarse según sea necesario. Se deberá monitorear a los pacientes con frecuencia para detectar cualquier cambio de la función renal o cualquier evento adverso asociado con tacrolimus. Para más instrucciones sobre la posología y la administración de tacrolimus consulte la información para prescripción correspondiente.
6. REACCIONES ADVERSAS
Si VIEKIRA PAK se administra con Ribavirina (RBV), remitirse a la información para prescribir de la ribavirina para un listado de reacciones adversas asociadas a la ribavirina.
La siguiente reacción adversa se describe abajo y también en la información para prescribir:
• Riesgo de Descompensación Hepática e Insuficiencia Hepática en Pacientes con Cirrosis [Véase Advertencias y Precauciones (5.2)]
• Riesgo elevado de aumento de la ALT [Ver Advertencias y Precauciones (5.3)] 6.1 Experiencia en Estudios Clínicos
Teniendo en cuenta que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de VIEKIRA PAK no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro medicamento y pudieran no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La evaluación de seguridad se basó en datos de siete estudios clínicos en más de 2000 sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con o sin ribavirina por 12 o 24 semanas.
VIEKIRA PAK con Ribavirina en estudios controlados con Placebo
La seguridad de VIEKIRA PAK en combinación con Ribavirina se evaluó en 770 sujetos con infección crónica con VHC genotipo (GT1) en dos estudios controlados con placebo (SAPPHIRE-I y II) .Las reacciones adversas que ocurrieron más a menudo en sujetos tratados con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina comparado con el placebo fueron fatiga, náuseas, prurito, otras reacciones de la piel, insomnio y astenia (ver tabla 3). La mayoría de las reacciones adversas fueron leves en severidad. Dos por ciento de los sujetos experimentaron un evento adverso serio (EAS). La proporción de sujetos que descontinuaron el tratamiento permanentemente debido a reacciones adversas fue menor del 1%.
Tabla 3 Reacciones Adversas de mayor frecuencia ≥5% reportadas en sujetos con Infección Crónica por VHC GT1 tratados con VIEKIRA PAK en combinación con Ribavirina comparadas con el placebo por 12 semanas. SAPPHIRE I Y II VIEKIRA PAK + RBV 12 Semanas N= 770 % Placebo 12 Semanas N= 255 % Fatiga 34 26 Nauseas 22 15
Prurito* 18 7
Reacciones de la piel ** 16 9
Insomnio 14 8
Astenia 14 7
*El Término “prurito” incluyó los términos preferidos Prurito y Prurito generalizado.
** Término agrupado: erupción, eritema, eczema, erupción maculopapular, erupción macular, dermatitis, erupción papular, exfoliación de la piel, erupción pruriginosa, erupción eritematosa, erupción generalizada, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, erupción exfoliativa, dermatitis, reacción de foto sensibilidad, psoriasis, reacción de la piel, ulcera, urticaria.
VIEKIRA PAK con y sin Ribavirina en estudios de régimen controlado
Se evaluó VIEKIRA PAK con y sin Ribavirina en 401 y 509 sujetos respectivamente con infección crónica con VHC, en tres estudios clínicos (PEARL-II, PEARL- III Y PEARL- IV). Prurito, náuseas, insomnio, y astenia fueron identificados como los eventos adversos que ocurrieron más a menudo en los sujetos tratados con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina (ver tabla 4). La mayoría de eventos adversos fueron leves a moderados en severidad. La proporción de sujetos que descontinuaron permanentemente el tratamiento debido a eventos adversos fue menor al 1% tanto para VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina, como para VIEKIRA PAK solo.
Tabla 4. Eventos adversos reportados con mayor frecuencia ≥5% en sujetos con infección crónica con VHC GT1 tratados con VIEKIRA PAK en combinación con Ribavirina comparado con VIEKIRA PAK por 12 semanas.
PEARL II, III Y IV VIEKIRA PAK + RBV 12 Semanas N= 401 % VIEKIRA PAK 12 Semanas N= 509 % Nauseas 16 8 Prurito * 13 7 Insomnio 12 5 Astenia 9 4
*El Término “prurito” incluyó los términos preferidos Prurito y Prurito generalizado. VIEKIRA PAK con Ribavirina en sujetos infectados con GT1 con cirrosis compensada
Se evaluó VIEKIRA PAK con ribavirina en 380 sujetos con infección por genotipo 1 y cirrosis compensada quienes fueron tratados con VIEKIRA PAK y Ribavirina por 12 semanas (n=208) o 24 (n=172) (TURQUOISE II).El tipo y la severidad de los eventos adversos en los sujetos con cirrosis compensada fueron comparables con los de los sujetos no cirróticos en otros estudios fase 3. La fatiga, reacciones de la piel, y disnea ocurrieron al menos 5% más a menudo en sujetos tratados por 24 semanas. La mayoría de eventos adversos fueron leves a moderados en severidad. La proporción de sujetos tratados con VIEKIRA PAK por 12 y 24 semanas con EAS fue 6% y 5% respectivamente y 2% de los sujetos descontinuaron permanentemente el tratamiento debido a eventos adversos en cada grupo de tratamiento.
VIEKIRA PAK sin Ribavirina en Sujetos infectados con GT1b con Cirrosis Compensada
VIEKIRA PAK sin ribavirina por 12 semanas fue evaluada en 60 sujetos con infección por genotipo 1b y cirrosis compensada (Turquesa-III). El tipo y la gravedad de los eventos adversos y anormalidades de
laboratorio en los sujetos infectados con genotipo 1b con cirrosis compensada fueron comparables a los sujetos en otros ensayos sin ribavirina.
Reacciones de la Piel
En PEARL-II, III y IV, 7% de los sujetos que recibieron VIEKIRA PAK solo y 10% de los sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con ribavirina reportaron eventos relacionados a erupción. En SAPPHIRE I Y II, 16% de los sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con ribavirina y 9% de los sujetos que recibieron placebo reportaron reacciones de la piel. En TURQUOISE-II, 18% y 24% de los sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con ribavirina por 12 o 24 meses reportaron reacciones de la piel. La mayoría de los eventos fueron catalogados como leves en severidad.
Alteraciones en las pruebas de Laboratorio Elevaciones de la ALT sérica
Aproximadamente el 1% de sujetos tratados con VIEKIRA PAK tuvieron niveles post- línea base de ALT sérico mayores a 5 veces al límite superior normal (LSN) después de iniciar el tratamiento. La incidencia se incrementó hasta el 25% (4/16) entre las mujeres que tomaban concomitantemente medicamentos con etinilestradiol [ver Contraindicaciones (4) y Advertencias y Precauciones (5.3)]. La incidencia de elevaciones de ALT clínicamente relevantes entre mujeres que usaban estrógenos aparte de etinilestradiol, tales como estradiol y estrógenos conjugados usados en la terapia de reemplazo hormonal fue de 3% (2/59).
Las elevaciones de la ALT fueron típicamente asintomáticas, generalmente ocurrieron durante las primeras 4 semanas de tratamiento (tiempo medio 20 días, rango 8-57 días) y la mayoría se normalizó en el transcurso de la terapia. La mayoría de estas elevaciones de la ALT fueron evaluadas como daño hepático relacionado al medicamento. Las elevaciones en la ALT generalmente no estuvieron asociadas a aumentos en la bilirrubina. La cirrosis no fue un factor de riesgo para la ALT elevada [Ver Advertencias y Precauciones (5.3.)]
Elevaciones de Bilirrubina Sérica
Se observaron elevaciones post línea base en la bilirrubina de al menos 2 x LSN en el 15% de sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con ribavirina comparado con el 2% de aquellos que recibieron VIEKIRA PAK solo. Estos aumentos en la bilirrubina fueron de predominancia indirecta y relacionados a la inhibición de los transportadores de bilirrubina OATP1B1/1B3 por el paritaprevir y por hemolisis inducida por la ribavirina. Las elevaciones de bilirrubina ocurrieron después de la iniciación del tratamiento con el pico más alto en la semana 1 del estudio y generalmente se normalizó en el transcurso de la terapia. Las elevaciones de bilirrubina no estuvieron relacionadas con las elevaciones de la ALT sérica.
Anemia / Hemoglobina baja
A través de todos los estudios de fase 3, el cambio medio desde la línea base en los niveles de hemoglobina en los sujetos tratados con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina fue de -2.4 g/dL y el cambio medio en los sujetos tratados con VIEKIRA PAK solo, fue de -0.5 g/dL. Las disminuciones en los niveles de hemoglobina ocurrieron tempranamente en el tratamiento (semana 1-2) con reducciones adicionales en la semana 3. Los valores de hemoglobina permanecieron bajos durante el resto del tratamiento y volvieron a los niveles de la línea base en la semana 4 post tratamiento. Menos del 1% de los sujetos tratados con VIEKIRA PAK con ribavirina tuvieron disminución de los niveles de hemoglobina hasta menos de 8.0 g/dL durante el tratamiento. Siete por ciento de los sujetos tratados con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina fueron sometidos a reducción de dosis de ribavirina debido a la disminución en los niveles de hemoglobina; tres
sujetos recibieron transfusión de sangre y cinco requirieron eritropoyetina. Un paciente descontinuó la terapia debido a anemia. Ningún sujeto tratado con VIEKIRA PAK solo, tuvo un nivel de hemoglobina menor de 10 g/dL.
VIEKIRA PAK en sujetos coinfectados con VHC/VIH-1
Se evaluó VIEKIRA PAK con ribavirina en 63 sujetos coinfectados con VHC/VIH-1 quienes estaban en terapia antiretroviral estable. Los eventos adversos más comunes que ocurrieron en al menos el 10% de los sujetos fueron fatiga (48%), insomnio (19%), náusea (17%) dolor de cabeza (16%), prurito (13%), tos (11%), irritabilidad (10%) e ictericia ocular (10%).
En 34 (54%) de los sujetos ocurrieron aumentos en la bilirrubina total más de 2 x LSN (mayormente indirecta). Quince de estos sujetos también estaban recibiendo atazanavir en el momento de la elevación de la bilirrubina y nueve también tuvieron eventos adversos de ictericia ocular, ictericia o hiperbilirrubinemia. Ninguno de los sujetos con hiperbilirrubinemia tuvo elevaciones concomitantes de las aminotransferasas. [Ver Advertencias y Precauciones (5.6), Reacciones Adversas (6.1). Ninguno de los sujetos experimentó elevación de grado 3 de la ALT.
Siete sujetos (11%) tuvieron al menos un valor de hemoglobina post línea base de menos de 10 g/dL y seis de estos sujetos tuvieron una modificación de la dosis de ribavirina; ningún sujeto de esta pequeña cohorte requirió una transfusión de sangre o eritropoyetina.
Se observaron disminuciones medias en los conteos de células T CD4+ de 47 células/mm3 y 62 células/mm3 al final de las 12 y 24 semanas de tratamiento respectivamente y la mayoría volvió a los niveles de la línea base posterior al tratamiento. Dos sujetos tuvieron disminuciones del conteo de células T CD4+ hasta menos de 200 células/mm3 durante el tratamiento sin disminución en el % de CD4. Ningún sujeto experimentó infección oportunista relacionada al SIDA.
VIEKIRA PAK en Receptores Seleccionados de Trasplante Hepático
Se evaluó VIEKIRA PAK con ribavirina en 34 sujetos post trasplante hepático con infección recurrente del VHC. Los eventos adversos que ocurrieron en más del 20% de sujetos incluyeron fatiga 50%, dolor de cabeza 44%, tos 32%, diarrea 26%, insomnio 26%, astenia 24%, nauseas 24%, espasmos musculares 21% y erupción 21%. Diez sujetos (29%) tuvieron al menos un valor de hemoglobina post línea base de menos de 10 g/dL. Diez sujetos fueron sometidos a modificación de dosis de ribavirina debido a la disminución en la hemoglobina y 3% (1/34) tuvieron interrupción de la ribavirina. Cinco sujetos recibieron eritropoyetina, todos ellos iniciaron la ribavirina con la dosis del comienzo de 1000 a 1200 mg/diariamente. Ningún sujeto recibió transfusión de sangre.
6.2 Reacciones Adversas Post-Comercialización
Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de VIEKIRA PAK. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a los fármacos.
Trastornos hepatobiliares: descompensación hepática, insuficiencia hepática [ver Advertencias y Precauciones (5.2)].
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Eritema multiforme (EM por sus siglas en inglés).
6.3 Viekira Pak sin ribavirina en sujetos infectados por GT1b sin experiencia previa al tratamiento y sin cirrosis tratados por 8 semanas
El perfil de seguridad general en sujetos infectados por HCV del genotipo 1b sin experiencia previa al tratamiento y sin cirrosis que fueron tratados por 8 semanas fue similar al observado en sujetos infectados por HCV del genotipo 1b que fueron tratados durante 12 semanas.
7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1 Potencial de VIEKIRA PAK para Afectar Otros Medicamentos
El ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir son inhibidores del UGT1A1, y ritonavir es un inhibidor de la CYP3A4. El paritaprevir es un inhibidor del OATP1B1 y OATP1B3 y paritaprevir, ritonavir y dasabuvir son inhibidores de BCRP. La coadministración de VIEKIRA PAK con medicamentos que son sustrato de CYP3A, UGT1A1, BCRP, OATP1B1 u OATP1B3 puede resultar en concentraciones plasmáticas aumentadas de tales medicamentos. Ver también Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.5) y Farmacología Clínica (11.3)
Fluctuaciones en los valores del cociente normalizado internacional (INR por sus siglas en inglés) pueden ocurrir en pacientes que reciben tratamiento concomitante de warfarina para el virus de Hepatitis C, incluyendo el tratamiento con VIEKIRA PAK. Si el VIEKIRA PAK es coadministrado con la warfarina, se recomienda monitorear cuidadosamente los valores de INR durante el tratamiento y el seguimiento post-tratamiento.
7.2 Potencial de Otros Medicamentos de Afectar Uno o Más Componentes de VIEKIRA PAK
El paritaprevir y ritonavir son primariamente metabolizados por enzimas CYP3A. La administración de VIEKIRA PAK con inhibidores fuertes de CYP3A pueden incrementar las concentraciones de paritaprevir y ritonavir. El dasabuvir es primariamente metabolizado por enzimas CYP2C8.La coadministración de VIEKIRA PAK con medicamentos que inhiben las CYP2C8 pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de dasabuvir. El ombitasvir es primariamente metabolizado por hidrólisis de amidas mientras que las enzimas CYP juegan un papel menor en su metabolismo. El ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir y ritonavir son sustratos de P-gp. El ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir son sustratos de BCRP, el paritaprevir es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3. La inhibición de P-gp, BCRP, OATP1B1 u OATP1B3 puede incrementar las concentraciones en plasma de varios componentes de VIEKIRA PAK.
7.3 Interacciones medicamentosas establecidas y otras potenciales
Si los ajustes de dosis de los medicamentos concomitantes se hacen debido al tratamiento con VIEKIRA PAK, las dosis se deben reajustar después de que se termine la administración de VIEKIRA PAK. No se requiere ajuste de dosis para VIEKIRA PAK.
La tabla 5 provee el efecto de coadministración de VIEKIRA PAK en concentraciones de medicamentos concomitantes y el efecto del medicamento concomitante sobre los varios componentes de VIEKIRA PAK. Ver
Contraindicaciones (4) para medicamentos que están contraindicados con VIEKIRA PAK. Remitirse a la información para prescribir de ritonavir para otras interacciones medicamentosas potencialmente significativas con ritonavir.
Tabla 5. Interacciones medicamentosas establecidas basadas en los estudios de interacción medicamentosa
Clase de medicamento concomitante: nombre del medicamento
Efecto en la
concentración Comentarios Clínicos
BLOQUEADOR DEL RECEPTOR DE LA ANGIOTENSINA (por ejemplo) valsartan*
losartan* candesartan*
↑ bloqueador del receptor
de la angiotensina Disminuir la dosis de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina y controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipotensión y/o empeoramiento de la función renal. Si se producen tales eventos, considere más reducción de la dosis del bloqueador de los receptores de angiotensina o cambiar a una alternativa al bloqueador del receptor de angiotensina.
ANTIARRITMICOS Amiodarona, bepridil,
disopiramida, flecainida, lidocaína (sistémico) , mexiletina,
propafenona, quinidina
↑ anti arrítmicos Para antiarrítmicos contraindicados [ver Contraindicaciones (4)]
Monitoreo de la concentración terapéutica (si está disponible) para los anti arrítmicos cuando se coadministran con VIEKIRA PAK.
ANTIMICOTICOS
Ketoconazol ↑ Ketoconazol Cuando VIEKIRA PAK se administra con
ketoconazol, la dosis diaria máxima de ketoconazol debería limitarse a 200 mg/día
Voriconazol ↓ Voriconazol La coadministración de VIEKIRA PAK con
voriconazol no se recomienda a menos que una evaluación de riesgo beneficio justifique el uso de voriconazol.
ANTIDIABÉTICOS
Metformina ↔ metformina Monitorear para signos del inicio de acidosis láctica, tales como dificultad respiratoria, somnolencia y malestar abdominal no-específico o deterioro de la función renal. No se recomienda el uso concomitante de metformina en pacientes con disfunción renal o disfunción hepática. Referirse a la información de prescripción de metformina para mayor guía.
ANTIPSICÓTICOS
Quetiapina* ↑ quetiapina Para antipsicóticos contraindicados [ver Contraindicaciones (4)]
• Inicio de VIEKIRA PAK en pacientes que toman quetiapina: Considerar una terapia anti-VHC alternativa para evitar aumentos en las exposiciones de quetiapina. Si la administración
Clase de medicamento concomitante: nombre del medicamento
Efecto en la concentración
Comentarios Clínicos
conjunta es necesaria, reducir la dosis de quetiapina a 1/6 de la dosis actual y monitorizar por posibles reacciones adversas asociadas con la quetiapina. Consultar la información de prescripción de quetiapina para conocer las recomendaciones sobre el monitoreo de las reacciones adversas.
• Inicio de quetiapina en pacientes que toman VIEKIRA PAK: Consultar la información de prescripción de quetiapina para conocer la dosis inicial y la titulación de quetiapina.
BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIO Amlodipino
Nifedipina* Dilitiazem Verapamilo*
↑ Bloqueadores del canal de
calcio Disminuir la dosis del bloqueador del canal de calcio. La dosis de amlodipino se debe disminuir en al menos 50%. Se recomienda la monitorización clínica de los pacientes para edema y/o signos y síntomas de hipotensión. Si tales eventos ocurren, considerar una reducción adicional de la dosis del bloqueador del canal de calcio o cambiar a una alternativa al bloqueador del canal de calcio.
CORTICOSTERIODES (INHALADOS/NASALES)
Fluticasona ↑ Fluticasona El uso concomitante de VIEKIRA PAK con fluticasona inhalada o nasal puede reducir las concentraciones séricas de cortisol. Se deben considerar otros corticosteroides alternativos, particularmente para uso a largo plazo.
DIURETICOS
Furosemida ↑ furosemida (Cmax) Se recomienda monitoreo clínico de los pacientes y la terapia debe individualizarse basado en la respuesta del paciente
AGENTES ANTIVIRALES - HIV Atazanavir / ritonavir una vez al
día ↑ paritaprevir Cuando se coadministra con VIEKIRA PAK, solo 300 mg de atazanavir (sin ritonavir) deberían administrarse en la mañana.
Darunavir / ritonavir ↓ darunavir (Cmin) Pacientes sin experiencia de tratamiento o con experiencia de tratamiento sin sustituciones asociadas a daranuvir:
Daranuvir 800 mg una vez al día (sin ritonavir) puede coadministrarse con VIEKIRA PAK. Tratamientos con experiencia de tratamiento con al menos una sustitución asociada a resistencia a daranuvir o sin ninguna información basal de resistencia:
La coadministración de daranuvir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día con VIEKIRA PAK no está
Clase de medicamento concomitante: nombre del medicamento
Efecto en la concentración
Comentarios Clínicos recomendada.
Lopinavir / ritonavir ↑ paritaprevir La coadministración de VIEKIRA PAK con lopinavir / ritonavir no está recomendada
Rilpivirina ↑ rilpivirina Para inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos contraindicados [ver Contraindicaciones (4)]
La coadministración de VIEKIRA PAK con rilpivirina una vez al día no está recomendada debido al potencial de prolongación del intervalo QT con mayores concentraciones de rilpivirina. INHIBIDORES DE LA HMG CoA REDUCTASA
Rosuvastatina ↑ rosuvastatina Para inhibidores de la HMG CoA reductasa contraindicados [ver Contraindicaciones (4)] Cuando VIEKIRA PAK se administra con rosuvastatina, la dosis de rosuvastatina no debe exceder 10 mg por día.
Pravastatina ↑ pravastatina Cuando VIEKIRA PAK se administra con pravastatina, la dosis de pravastatina no debe exceder 40 mg por día.
INMUNOSUPRESORES
Ciclosporina ↑ ciclosporina Para inmunosupresores contraindicados [ver Contraindicaciones (4)]
Cuando se inicia la terapia con VIEKIRA PAK, reducir la dosis de ciclosporina a 1/5 de la dosis de ciclosporina actual. Valorar las concentraciones de ciclosporina en sangre para determinar las modificaciones posteriores de la dosis. Una vez se termine la terapia con VIEKIRA PAK el tiempo apropiado para volver a las concentraciones de ciclosporina previas al VIEKIRA PAK debe ser guiado por la evaluación de las concentraciones de ciclosporina en sangre. Se recomienda la evaluación frecuente de la función renal y de los efectos secundarios relacionados a la ciclosporina. AGONISTAS DE ADRENORECEPTORES BETA DE ACCION PROLONGADA
Salmeterol ↑ salmeterol La administración concurrente de VIEKIRA PAK y salmeterol no está recomendada. La combinación puede resultar en un incremento de eventos adversos cardiovasculares relacionados con el salmeterol, incluyendo prolongación del QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.
RELAJANTES MUSCULARES
Carisoprodol ↓ carisoprodol
↔ mepobramato
(metabolito de carisoprodol)
Incrementar la dosis si está clínicamente indicado.
Clase de medicamento concomitante: nombre del medicamento Efecto en la concentración Comentarios Clínicos ↓ norciclobenzaprina (metabolito de ciclobenzaprina) ANALGESICOS NARCOTICOS
Buprenorfina / naloxona ↑ buprenorfina
↑ norbuprenorfina Los cuidadosamente para efectos cognitivos y de pacientes deben monitorizarse sedación.
Acetaminofén/hidrocodona ↑ hidrocodona
↔ acetaminofén Reducir la dosis de hidrocodona por 50% y monitorear a los pacientes para depresión respiratoria y sedación a intervalos frecuentes. Al finalizar la terapia con VIEKIRA PAK, ajustar la dosis de hidrocodona y monitorear para signos de abstinencia de opioides.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Omeprazol ↓ omeprazol Monitorizar los pacientes para eficacia reducida del omeprazol. Considerar el incremento de la dosis de omeprazol en aquellos pacientes cuyos síntomas no estén bien controlados; evitar el uso de más de 40 mg de omeprazol por día.
SEDATIVOS / HIPNOTICOS
Alprazolam ↑ alprazolam Para sedativos/hipnóticos contraindicados [ver Contraindicaciones (4)]
Se recomienda monitoreo clínico de los pacientes. Se puede considerar una disminución de la dosis de alprazolam basado en la respuesta clínica.
Diazepam ↓ diazepam
↓ nordiazepam (metabolito de diazepam)
Incrementar la dosis si está clínicamente indicado.
Ver Farmacología Clínica, tablas 6 y 7
La dirección de la flecha indica la dirección del cambio en la exposición (Cmax y ABC)
(↑= incremento de más del 20%, ↓=disminución de más del 20%, ↔= sin cambio o cambio menor al 20%) 7.4 Medicamentos sin interacciones clínicamente significativas con VIEKIRA PAK
No se recomiendan ajustes de dosis cuando se coadministra VIEKIRA PAK con los siguientes medicamentos: abacavir, dolutegravir, digoxina, duloxetina, emtricitabina /fumarato de disoproxil de tenofovir, escitalopram, lamivudina, metadona, anticonceptivos de solo progestina, raltegravir, sofosbuvir, sulfametoxazol, trimetroprim y zolpidem.
8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo
Resumen del Riesgo
Si se administra VIEKIRA PAK con ribavirina, el régimen en combinación está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuyas compañeras estén embarazadas. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para mayor información de su uso en embarazo.
No están disponibles datos adecuados en humanos para establecer si o no VIEKIRA PAK representa un riesgo para los resultados del embarazo. En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando los componentes de VIEKIRA PAK se administran por separado durante la organogénesis y la lactancia. Durante la organogénesis, las exposiciones fueron hasta 28 y 4 veces (ratones y conejos, respectivamente; ombitasvir), 8 y 98 veces (ratones y ratas, respectivamente; paritaprevir, ritonavir), y 24 y 6 veces (ratas y conejos, respectivamente; dasabuvir) exposiciones a la dosis clínica recomendada de VIEKIRA PAK. En roedores pre/posnatal estudios del desarrollo en roedores pre/posnatal, las exposiciones sistémicas de las madres (AUC) para ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir fueron de aproximadamente 25, 17 y 44 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada [ver Datos].
El riesgo de fondo de los principales defectos de nacimiento y el aborto involuntario de la población indicada es desconocida. En la población general en EE.UU., el riesgo estimado de fondo de los principales defectos de nacimiento y aborto involuntario en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y el 15% y el 20%, respectivamente.
Datos
Datos en animales Ombitasvir
Ombitasvir se administró oralmente a ratones gestantes (0, 15, 50, o 150 mg / kg / día) y conejos (0, 10 o 60 mg / kg / día) durante el período de organogénesis (en días de gestación (GD) 6 a 15, y GD 7-19, respectivamente). No hubo efectos embriofetales relacionados a ombitasvir (malformaciones o toxicidad fetal) en cualquier nivel de dosis en una u otra especie. Las exposiciones sistémicas en las dosis más altas eran 28 veces más alta (ratones) y 4 veces más alta (conejos) que las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada.
En un estudio de desarrollo pre y postnatal en los ratones, ombitasvir se administró oralmente a los 0, 10, 40 ó 200 mg / kg / día desde el GD 6 al dia 20 de lactancia. No hubo efectos relacionados a ombitasvir- en exposición materna 25 veces más alta que la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada
.
Los principales metabolitos humanos de ombitasvir, M29 y M36, se probaron en ratones embarazadas durante el período de organogénesis de GD 6 a 15. M29 se administró por vía oral a dosis de 0, 1, 2.5 o 4.5 mg / kg / día. M36 se dosificó por vía oral a dosis de 1,5, 3, o 6 mg / kg / día. En ambos casos, no hubo ningún efectos embriofetal relacionado al tratamiento (malformaciones ni toxicidad fetal) en cualquier nivel de dosis. Las dosis más altas produjeron exposiciones aproximadamente 26 veces mayor que las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada.
Paritaprevir / ritonavir
Paritaprevir / ritonavir se administró por vía oral a ratas embarazadas (0/0, 30/15, 100/15, 450/45 mg / kg / día) y ratones (0/0, 30/30, 100/30, o 300/30 mg / kg / día) durante el período de organogénesis (en GD 6-17, y GD 6 a 15, respectivamente). No hubo efectos embriofetales relacionados al artículo-probado (malformaciones ni toxicidad fetal) en cualquier nivel de dosis en una u otra especie. La exposición sistémica más alta de paritaprevir fue 8 veces mayor (ratas) y 98 veces mayor (ratones) que las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada.
En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, paritaprevir / ritonavir se administraron por vía oral a 0/0, 6/30, 30/30, 300/30 o mg / kg / día desde el día 7 al GD lactancia 20. No hubo efectos relacionados con el tratamiento con la exposición materna 17 veces superior a la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.
Dasabuvir
Dasabuvir se administró por vía oral a ratas embarazadas (0, 60, 300 y 800 mg / kg / día) y conejos (0, 100, 200 o 400 mg / kg / día) durante el período de organogénesis (en GD 6 a 17 y GD 7 a 20, respectivamente). No hubo efectos embriofetales relacionados al artículo probado (malformaciones ni toxicidad fetal) en cualquier nivel de dosis en una u otra especie. La exposición sistémica más alta de dasabuvir era 24 veces mayor (ratas) y 6 veces mayor (conejos) que las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, dasabuvir se administró oralmente a 0, 50, 200, o 800 mg / kg / día desde el GD 7 al día 21 de lactancia. No hubo efectos relacionados con el tratamiento con la exposicion materna 44 veces más alta que la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.
8.2 Madres Lactantes Resumen del Riesgo
No se sabe VIEKIRA PAK y sus metabolitos están presentes en leche humana, si afecta la producción de leche humana o si tiene efecto en el lactante. El ombitasvir intacto, paritaprevir y su producto de la hidrólisis M13 y dasabuvir fueron los componentes predominantes observados en la leche de ratas lactantes sin efecto sobre los cachorros lactantes. . [Ver Datos].
El desarrollo y los beneficios en la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de VIEKIRA PAK y cualquier efecto adverso potencial de VIEKIRA PAK sobre el niño lactante o de las condiciones maternas subyacentes.
Si se administra VIEKIRA PAK con ribavirina, la información de madres lactantes para ribavirina también aplica a este régimen de combinación.Ver información para prescribir para ribavirina con más informaciones de uso durante la lactancia.
Datos en Animales Ombitasvir
No se observaron efectos de ombitasvir sobre el desarrollo, crecimiento y posnatal de las crías de enfermería a la dosis más alta probada (200 mg / kg / día) en ratones. La exposición sistémica materna (AUC) para ombitasvir fue de aproximadamente 25 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Aunque no midió directamente, ombitasvir probablemente estuvo presente en la leche de ratones lactantes en este estudio, ya que se observó una exposición sistémica en las crías de enfermería en el día postnatal 21 (aproximadamente el 16% de la exposición materna).
Cuando se administró ombitasvir a ratas lactantes (5 mg / kg en días post-parto 10 a 11), la exposición en la leche (AUC) fue 4 veces mayor que en el plasma, con fármaco original sin cambios (91%), representando la mayoría de material relacionado al fármaco en la leche.
Paritaprevir / ritonavir
No se observaron efectos de paritaprevir / ritonavir sobre el crecimiento y desarrollo postnatal de las crías de enfermería a la dosis más alta probada (300/30 mg / kg / día) en ratas. La exposición sistémica materna
(AUC) para paritaprevir fue aproximadamente 17 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Aunque no se midió directamente, paritaprevir estuvo probablemente presente en la leche de ratas lactantes en la dosis alta en este estudio, ya que se observó una exposición sistémica en las crías de enfermería en el día postnatal 15 (aproximadamente el 0,3% de la exposición materna).
Cuando se administró paritaprevir / ritonavir a ratas lactantes (30/15 mg / kg en días post-parto 10 a 11), la exposición en la leche (AUC) fue la mitad que en el plasma, con el producto de hidrólisis M13 (84%) y fármaco original sin cambios (16%), que representan todo el material relacionado paritaprevir-en la leche. Dasabuvir
No se observaron efectos de dasabuvir sobre el desarrollo, crecimiento y posnatal de las crías de enfermería a la dosis más alta probada (800 mg / kg / día) en ratas. La exposición sistémica materna (AUC) para dasabuvir era aproximadamente 44 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Aunque no se midio directamente, dasabuvir estuvo probablemente presente en la leche de ratas lactantes en este estudio, ya que se observó una exposición sistémica en las crías de enfermería en el día postnatal 14 (aproximadamente el 14% de la exposición materna).
Cuando se administró dasabuvir a ratas lactantes (5 mg / kg en días post-parto 10 a 11), la exposición en la leche (AUC) fue de 2 veces mayor que en el plasma, con fármaco original sin cambios (78%), que representan la mayoría de material relacionado al fármaco en la leche.
8.3 Mujeres y Hombres con potencial reproductivo
Si VIEKIRA PAK es administrado con ribavirina, la información de la ribavirina con respecto a las pruebas de embarazo, anticoncepción e infertilidad también se aplican a este régimen de combinación. Consulte la información de prescripción ribavirina para obtener información adicional.
8.4 Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de VIEKIRA PAK en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.
8.5 Uso Geriátrico
No se aconseja ajuste de dosis de VIEKIRA PAK en pacientes geriátricos. Del número total de sujetos en los estudios clínicos de VIEKIRA PAK, 8.5% (174/2053) fueron de 65 años y más. En general no se observaron diferencias en la seguridad y eficacia de estos sujetos y los más jóvenes y otra experiencia clínica reportada no identificó diferencias en las respuestas los sujetos mayores y los más jóvenes, pero la mayor sensibilidad de algunos individuos mayores no se puede descartar.
8.6 Disfunción Hepática
No se requiere ajuste de dosis de VIEKIRA PAK en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh A). VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada a severa (Child-Pugh B y C). [Ver Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.2) y Farmacología Clínica (11.3)].
8.7 Disfunción Renal
No se requiere ajuste de dosis de VIEKIRA PAK en pacientes con disfunción renal leve, moderada o severa incluyendo aquellos en diálisis. Para pacientes que requieren ribavirina, remitirse a la información para prescribir de ribavirina con respecto al uso en pacientes con disfunción renal. [Ver Farmacología Clínica (11.3)]
9. SOBREDOSIS
En caso de sobredosis se recomienda que el paciente sea monitoreado para detectar signos y síntomas de reacciones adversas e inmediatamente se aplique el tratamiento sintomático apropiado.
10. DESCRIPCION
VIEKIRA PAK son tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en combinación y a dosis fijas, coempacadas con tabletas de dasabuvir.
La tableta de dosis fijas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir incluye un inhibidor NS5A del virus de la hepatitis C (ombitasvir), un inhibidor de la proteasa NS3/4a del virus de la hepatitis C (paritaprevir) y un inhibidor de CYP3A (ritonavir) que inhibe el metabolismo mediado por CYP3A del paritaprevir, de esta manera provee concentraciones plasmáticas incrementadas de paritaprevir. Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la proteasa NS5B palma del virus de la hepatitis C, el cual es suministrado como tableta separada en el coempaque. Ambas tabletas son para administración oral.
Ombitasvir
El nombre químico del ombitasvir es Dimetil ([(2S,5S)-1-(4-tert-butilfenil)pirrolidina-2,5diil]bis{benzeno-4,1-diilcarbamol(2S)pirrolidina-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oxobutano-w1,2diil]})biscarbamato hidrato. La fórmula molecular es C50H67N7O8•4.5H2O (hidrato) y el peso molecular para el principio activo es 975.20 (hidrato). El principio activo es un polvo blanco a amarillo pálido a rosa pálido y es prácticamente insoluble en tampones acuosos pero es soluble en etanol. El ombitasvir tiene la siguiente estructura molecular:
Paritaprevir
El nombre químico del paritaprevir es (2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(ciclopropilsulfonil)-6{[(5-metilpirazina-2-il)carbonil]amino}-5,16-dioxo-2-(fenantridina-6-iloxi) 1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazaciclopentadecina-14a(5H)-carboxamida dihidrato. La fórmula molecular es C40H43N7O7S• 2H2O (dihidrato) y el peso molecular del principio activo es de 801.91 (dihidrato). El principio activo es un polvo blanco a casi blanco con muy baja solubilidad en agua. El paritaprevir tiene la siguiente estructura molecular:
Ritonavir
El nombre químico del ritonavir es [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] 10-Hidroxi-2-metil-5-(1metietil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12 tetraazatridecano-13- ácido oico,5-tiazolilmetil éster. La fórmula molecular es C37H48N6O5S2 y el peso molecular del principio activo es 720.95. El principio activo es un polvo blanco a casi blanco a ligeramente bronceado, prácticamente insoluble en agua y fácilmente soluble en metanol y etanol. El ritonavir tiene la siguiente estructura molecular:
Tabletas en combinación con dosis fijas de Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir
Las tabletas recubiertas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir son tabletas de liberación inmediata co-formuladas. Las tabletas contienen copovidona, valor K 28, vitamina E polietilenglicol succinato, propilenglicol monolaurato tipo I, monolaurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal / sílice coloidal anhidra, estearil fumarato de sodio, alcohol polivínilico, polietilenglicol 3350 /macrogol 3350, talco, dióxido de titanio (CI 77891, E171) y óxido de hierro rojo (CI 77491, E172). La concentración de la tableta es de 12.5 mg de ombitasvir, 75 mg de paritaprevir y 50 mg de ritonavir.
Dasabuvir
El nombre químico del dasabuvir es Sodio 3-(3-tert-butil-4-metoxi-5-{6[(metilsulfonil) amino] naftaleno-2-yl} fenil)-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidina-1-ide hidrato (1:1:1). La fórmula molecular es C26H26N3O5S•Na•H2O (sal, hidrato) y el peso molecular del principio activo es 533.57 (sal, hidrato). El principio activo es un polvo blanco a amarillo pálido a rosado, poco soluble en agua y muy poco soluble en metanol y alcohol isopropílico. El dasabuvir tiene la siguiente estructura molecular:
El dasabuvir está formulado como una tableta recubierta de 250 mg de liberación inmediata que contiene celulosa micro cristalina, lactosa monohidratada, copovidona valor K 28, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal / sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 /macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (CI 77492, E172), óxido de hierro rojo (CI 77491, E172) y óxido de hierro negro (CI 77491, E172). Cada tableta contiene 270.26 mg de dasabuvir sódico monohidratado equivalente a 250 mg de dasabuvir.
11. FARMACOLOGIA CLINICA 11.1 Mecanismo de Acción.
VIEKIRA PAK combina tres agentes antivirales de acción directa contra el virus de la hepatitis C, con diferente mecanismo de acción. [Ver microbiología (11.4)].
El ritonavir no es un activo contra el VHC, el Ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A que incrementa las concentraciones plasmáticas de paritaprevir en el pico y el valle y la exposición total del medicamento. (Es decir, área bajo la curva).
11.2 Farmacodinamia Electrofisiología Cardíaca
El efecto de una combinación de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado por placebo y activo (moxifloxacina 400mg), cruzado de 4 vías a través del QT en 60 sujetos sanos. A concentraciones de aproximadamente 6, 1.8, y 2 veces las concentraciones terapéuticas de paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir, la combinación no prolongó el QTc de manera clínicamente relevante.
11.3 Farmacocinética
Las propiedades farmacocinéticas de los componentes de VIEKIRA PAK están en la Tabla 6. Con base en el análisis farmacocinético de la población, la mediana de los parámetros farmacocinéticos en estado estable de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir en sujetos infectados por el VHC están en la Tabla 7.
Tabla 6. Propiedades farmacocinéticas de los componentes de VIEKIRA PAK
Ombitasvir Paritaprevir Ritonavir Dasabuvir
Absorción
Tmax(hr) ~ 5 ~ 4-5 ~ 4-5 ~ 4
Biodisponibilidad absoluta (%) 48 53 NA 70
moderado (en relación el ayuno)a (1.61-2.05) (2.16-4.46) (1.23-1.79) (1.08-1.55) Efecto de la comida con contenido de
grasa alto (en relación el ayuno)a
1.76 (1.56-1.99) 2.80 (1.95-4.02) 1.44 (1.19-1.73) 1.22 (1.01-1.46) Accumulaciónb 0.90- a
1.03-veces 1.5- a 2-veces 0.96-veces
Distribuición
% Unido a las proteínas plasmáticas
humanas 99.9 97-98.6 >99 >99.5
Relación sangre-plasma 0.49 0.7 0.6 0.7
Volumen de distribución en estado estable
(Vss) (L) 173 103 21.5c 149 Metabolismo Metabolismo hidrólisis de amida seguida de metabolismo oxidativo CYP3A4 (mayor),
CYP3A5 CYP3A (mayor), CYP2D6 CYP2C8 (mayor), CYP3A Eliminaciónd
Principal vía de eliminación excreción biliar metabolismo metabolismo metabolismo
t1/2(hr)e 21-25 5.5 4 5.5-6
% de la dosis excretada en las hecesf 90.2 88 86.4 94.4
% de la dosis excretada sin modificación
en las heces 87.8 1.1 33.8 26.2
% de la dosis excretada en la orinaf 1.91 8.8 11.3 ~ 2
% de la dosis excretada sin modificacion
en la orina f 0.03 0.05 3.5 0.03
NA - datos no disponibles
a. Los valores se refieren a la relación (IC 90%) del promedio sin ayuno/ ayuno en la exposición sistémica (AUC). Comida con contenido moderado de grasa ~ 600 Kcal, 20-30% de calorías proveniente de grasa. Comida con contenido alto de grasa ~ 900 kcal, 60% de calorías proveniente de grasa.
b. Exposiciones en estado estable son alcanzadas después de aproximadamente 12 días de dosificación. c. Es volumen aparente de distribución (V/F) para ritonavir.
d. Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir no inhiben el transportador de aniones orgánicos (OAT1) in vivo y en base a los datos in vitro, no se espera que va inhibir el transportador catión orgánico (OCT2), transportador de aniones orgánicos (OAT3), o proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE1 y MATE2K) a concentraciones clínicamente relevantes.
e. Los valores de t1 / 2 se refieren a la promedio de la vida media de eliminación .
f. La dosificación en los estudios de balance de masa: la administración de una sola dosis de ombitasvir [14C]; administración de una dosis única de [14C] paritaprevir co-dosificados con 100 mg de ritonavir; administración de una dosis única de dasabuvir [14C].
Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos en el estado estable de Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir y Dasabuvir después de la administración oral de VIEKIRA PAK en sujetos infectados por el VHC Parámetros
farmacocinéticosa
Ombitasvir Paritaprevir Ritonavir Dasabuvir
Cmax(ng/mL) 68 262 682 667
AUCtau(ng*h/mL)b 1000 2220 6180 3240
a. Mediana de los valores reportados en base a análisis PK de población. b. AUC0-24 para ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y AUC0-12 para dasabuvir. Poblaciones Específicas
La farmacocinética en una sola dosis de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir fue evaluada en sujetos no infectados con el VHC con disfunción hepática (Child-Pugh categoría A; calificación de 5-6), disfunción hepática moderada (Child-Pugh categoría B, calificación de 7-9) y disfunción hepática severa (Child-Pugh, categoría C, calificación 10-15).
Con respecto a sujetos con función hepática normal los valores del ABC de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir disminuyeron en 8%, 29% y 34%, respectivamente, y los valores del ABC de dasabuvir se incrementaron en 17% en los sujetos con disfunción hepática leve.
Con respecto a los sujetos con función hepática normal los valores del ABC de ombitasvir, ritonavir y dasabuvir los valores disminuyeron en 30%, 30% y 16% y los valores del ABC de paritaprevir incrementaron en 62% en los sujetos con disfunción hepática moderada.
Con respecto a los sujetos con función hepática normal los valores del ABC de paritaprevir, ritonavir y dasabuvir los valores se incrementaron en 945%, 13% y 325% respectivamente y los valores del ABC de ombitasvir disminuyeron en 54% en los sujetos con disfunción hepática severa. [ver Dosis e Administración (2.4), Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.2) y Uso en Poblaciones Especificas (8.6)]. Disfunción Renal
La farmacocinética en una sola dosis de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir fue evaluada en sujetos no infectados con el VHC, con disfunción renal leve (CLcr: 60 a 89 mL/min), moderada (CLcr: 30 to 59 mL/min) y severa (CLcr: 15 to 29 mL/min) (Clcr= depuración de creatinina).
En general, no se espera que los cambios por exposición a ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir en sujetos no infectados con el VHC, con disfunción renal leve, moderada y severa, sean clínicamente relevantes. No hay datos farmacocinéticos disponibles sobre el uso de VIEKIRA PAK en sujetos no infectados con el VHC con enfermedad renal en etapa terminal (ERET).
Con respecto a sujetos con función renal normal, los valores del ABC de paritaprevir, ritonavir y dasabuvir se incrementaron en 19%, 42% y 21%, respectivamente, mientras que los valores del ABC de ombitasvir se mantuvieron iguales en sujetos con disfunción renal leve.
Con respecto a sujetos con función renal normal, los valores del ABC de paritaprevir, ritonavir y dasabuvir se incrementaron en 33%, 80% y 37%, respectivamente, mientras que los valores del ABC de ombitasvir se mantuvieron iguales en sujetos con disfunción renal moderada.
Con respecto a sujetos con función renal normal, los valores del ABC de paritaprevir, ritonavir y dasabuvir se incrementaron en 45%, 114% y 50%, respectivamente, mientras que los valores del ABC de ombitasvir se mantuvieron iguales en sujetos con disfunción renal severa. [Ver Uso en Poblaciones específicas (8.7)] Población Pediátrica
No se ha establecido la farmacocinética en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad [Ver uso en Poblaciones Específicas (8.4)]
Sexo
No se recomiendan ajustes de dosis basados en el sexo o peso corporal Raza / Etnia
No se recomiendan ajustes de dosis basados en la raza o la etnia. Edad
No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes geriátricos [Ver uso en Poblaciones Específicas (8.5)] Estudios de interacciones Medicamentosas
Ver también Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.4), Interacciones Medicamentosas (7) Los efectos de los medicamentos tratados en la tabla 5 sobre la exposición de los componentes individuales de VIEKIRA PAK se muestran en la tabla 6. Para información referente a recomendaciones clínicas, ver Interacciones medicamentosas (7).
Tabla 8. Interacciones medicamentosas: Cambio en parámetros farmacocinéticos de los componentes individuales de VIEKIRA PAK en presencia de medicamentos co-administrados.
Medicamento co-administrado Dosis del medicamento co-administrado (mg) n DAA
Relación (Con/sin medicamento co-administrado) de parámetros farmacocinéticos del DAA (90% CI) sin
efecto = 1.00
Cmax ABC Cmin
Alprazolam 0.5 dosis única 12 ombitasvir 0.98 (0.93, 1.04) 1.00 (0.96, 10.4) 0.98 (0.93, 104) paritaprevir 0.91 (0.64, 1.31) 0.96 (0.73, 1.27) 1.12 (1.02, 1.23) ritonavir 0.92 (0.84, 1.02) 0.96 (0.89, 1.03) 1.01 (0.94, 1.09 dasabuvir 0.93 (0.83, 1.04) 0.98 (0.87, 1.11) 1.00 (0.87, 1.15)
Amlodipino 5 dosis única 14 ombitasvir 1.00
(0.95, 1.06) 1.00 (0.97, 1.04) 1.00 (0.97, 1.04) paritaprevir 0.77 (0.64, 0.94) 0.78 (0.68, 0.88) 0.88 (0.80, 0.95) ritonavir 0.96 (0.87, 1.06) 0.93 (0.89, 0.98) 0.95 (0.89, 1.01) dasabuvir 1.05 (0.97, 1.14) 1.01 (0.96, 1.06) 0.95 (0.89, 1.01) Atazanavir/ ritonavira Atazanavir 300 ritonavir 100 una vez al día en la noche 11 ombitasvir 0.83 (0.72, 0.96) 0.90 (0.78, 1.02) 1.00 (0.89, 1.13 paritaprevir 2.19 (1.61, 2.98) 3.16 (2.40, 4.17) 11.95 (8.94, 15.98) ritonavir 1.60 (1.38, 1.86) 3.18 (2.74, 3.69) 24.65 (18.64, 32.60) dasabuvir 0.81 (0.73, 0.91) 0.81 (0.71, 0.92) 0.80 (0.65, 0.98) Carbamazepina 200 una vez al día
seguido de 200 dos veces al día
12 ombitasvir 0.69
(0.61, 0.78)
0.69
(0.64, 0.74) NA
