En el siguiente apartado se revisará la literatura que contempla los cambios tanto conductuales como electrofisiológicos durante el proceso de envejecimiento normal como el reflejo del estado de preservación neurocognitivo del sujeto (p.e., reserva cognitiva, Stern, 2002), más que por una indefectible deterioro de las cortezas de asociación prefrontales con la edad. Para ello, se revisará (1) la relación del componente P300 con medidas neuropsicológicas y (2) la funcionalidad/disfuncionalidad de los procesos de frontalización anunciados en la sección anterior. Las evidencias asociadas al papel de la reserva cognitiva y/o de un mejor estado de preservación de las funciones ejecutivas sobre los correlatos conductuales y electrofisiológicos asociados a procesos de cambio se delineará con detalle en los Capítulos siguientes, al constituir el foco de interés de la presente Tesis.
2.2.1. Relación del componente P300 con medidas neuropsicológicas
Los estudios con PE en el envejecimiento cognitivo se han venido focalizando en la latencia del componente Target P3, mientras que su amplitud ha sido menos investigada (Iragui et al., 1993; Anderer, Semlitsch y Saletu, 1996; Polich, 1996, Friedman, Kazmerski y Fabiani, 1997, tomado de Walhovd y Fjell, 2002, p. 66). Mientras que la latencia del componente Target P3 indica el tiempo relativo que lleva la evaluación del estímulo (Coles et al., 1995), o el tiempo que lleva destinar recursos atencionales, su amplitud se ha relacionado con la cantidad de recursos atencionales destinados en la actualización de contenidos en memoria (Polich, 1996), aunque diferentes manipulaciones experimentales y características de los participantes pueden estar afectando a la amplitud de muchas maneras diferentes (Kok, 2001). Tanto la
latencia corta como la amplitud elevada del componente Target P3 ha sido asociada con un buen rendimiento en pruebas neuropsicológicas. O’Donnell et al., (1992) hallaron una correlación inversa (-.44) entre la latencia del componente Target P3 y el factor inteligencia (WAIS-R) y una correlación algo más moderada (-.33) con el factor “concentración” (dígitos directos, inversos y control mental de la batería WAIS-R). Fjell y Walhovd (2001) aplicaron un análisis factorial para mostrar que la amplitud registrada en ciertos electrodos fronto-parietales mostró relación con el rendimiento neuropsicológico. El span de dígitos, con frecuencia considerado una medida de memoria a corto plazo, se ha asociado de manera inversa a la latencia del componente Target P3 en una muestra de sujetos que abarcaba todo el ciclo vital (Polich, 1983). Se sabe también que la correlación entre la amplitud media de P300 y la edad es negativa en ventanas temporales tempranas de dicho componente, aunque dicha asociación se vuelve positiva en ventanas temporales más tardías, ocurriendo este cambio entre 250 y 600 ms. El motivo de este cambio es tanto una mayor la latencia del pico Target P3 con la edad, como una reducción en la variancia asociada a la edad en las medidas de amplitud en una ventana temporal tan grande. En cuanto a rectas de regresión, las pendientes indican que la lentificación de la latencia de Target P3 corresponde a alrededor de 1.2 ms por año (Polich, 1996; Walhovd y Fjell, 2002). En el estudio de Walhovd y Fjell (2002) se observó que su latencia era la medida que más correlacionaba con el rendimiento cognitivo, enfatizando el importante papel del la velocidad de procesamiento sobre el rendimiento cognitivo en el envejecimiento (Salthouse, 1996).
2.2.2. Compensación versus ineficiencia de los procesos de frontalización
Los enfoques de la hipótesis de la reserva cognitiva en relación al patrón neuropsicológico de los sujetos asociado a los PE estudiados se pueden resumir en dos: una visión ineficiente y otra de tipo compensatorio. Tradicionalmente, la frontalización se ha estudiado en el contexto de tareas oddball clásicas, usando la amplitud del componente Target P3 a los estímulos diana infrecuentes o mediante la diferencia entre la amplitud entre las dianas y los estímulos estándar. La presencia de un foco frontal anterior en los sujetos mayores (pero no en jóvenes) es consistente con la idea de que los mayores continúan reclutando recursos prefrontales para estímulos que ya deberían haber sido codificados y/o categorizados. Sin embargo, aunque los adultos mayores generalmente muestran distribuciones en el componente Target P3 diferentes que los jóvenes, éstas se modulan de manera similar por las demandas de la tarea. Dado que este componente se anterioriza en ancianos, se ha tratado de
dilucidar en qué medida el grado de distribución anterior de Target P3 en personas mayores puede constituir un índice de función frontal eficiente.
Recientemente, Daffner et al., (2005) mostraron un resultado que puso en entredicho los hallados hasta la fecha, que asociaban el proceso de envejecimiento con una reducción tanto del componente novelty P3 como del componente Target P3 (regiones posteriores). Daffner et al., (2005) administraron una tarea novelty oddball a un grupo de sujetos jóvenes, a un grupo de adultos de edad intermedia y a un grupo de sujetos mayores, quienes puntuaban alto en un grupo de pruebas neuropsicológicas (percentil 66 o mayor, basado en estudios normativos). Los sujetos se emparejaron por su CI, nivel educativo y género. El grupo de sujetos mayores con un alto nivel en pruebas neuropsicológicas mostró una mayor amplitud de los componentes novelty P3 y Target P3, en comparación con los adultos jóvenes y los de edad intermedia. Los resultados confirmaron la ausencia de diferencias entre los tres grupos en la latencia del componente P3 con la edad. Los adultos mayores (con un alto nivel cognitivo) mostraron componentes P3 distribuidos de forma más anterior y de mayor amplitud frente a todos los tipos de estímulos, lo cual sugiere que los adultos mayores con un nivel cognitivo preservado pueden estar destinando mayores recursos frontales para procesar de manera exitosa los estímulos.
Sin embargo, las aportaciones de Kirk Daffner han sido criticadas por otros autores (Fjell y Walhovd, 2005). Como se ha comentado anteriormente, el estudio de Daffner et al., (2005) presentó nuevos resultados que resultaban algo paradójicos y contradictorios, frente a los obtenidos en otros estudios electrofisiológicos (Fabiani, Friedman y Cheng, 1998). Daffner et al., (2005) argumentaron que sus resultados contrastaban con la literatura previa debido a que los estudios prevos no habían controlado dos importantes factores metodológicos (1) el nivel cognitivo entre grupos (2) las diferencias entre todos los tipos de estímulos (estándar, dianas, y novedosos). Fjell y Walhovd (2005) estimaron que las conclusiones aportadas por Daffner y sus colaboradores resultaban prematuras, por lo cual presentaron un reanálisis de sus propios datos que rebatieron su postura (ver siguiente apartado: frontalización ineficiente). Un extenso estudio de revisión sobre la detección de la novedad, la memoria episódica y operativa en sujetos mayores (Friedman, 2003) revela dos cuestiones muy interesantes: (1) cuando la variabilidad de la muestra de sujetos mayores se toma en consideración, se profundiza mucho mejor en los cambios asociados a la edad en la cognición (2) existe una contribución frontal en al menos
algunos cambios asociados al envejecimiento. Sin embargo, estos autores concluyen que existen muy pocas investigaciones con PE que tomen en consideración las diferencias individuales que ayuden a esclarecer si los cambios en los patrones en los PE son de tipo compensatorio o ineficiente. Estos autores sugieren que las futuras investigaciones sobre envejecimiento cognitivo deberían incluir medidas que hagan referencia a las diferencias individuales, hecho que permitiría concluir con un mayor grado de validez la implicación de ciertos patrones neurales en función de los patrones conductuales y neuropsicológicos específicos. Dicha recomendación constituye el eje fundamental de la presente Tesis Doctoral, como se podrá apreciar en los Estudios I, II y III (Capítulos 5, 6 y 7). A continuación se revisan en detalle las principales aportaciones empíricas a favor tanto de la hipótesis de la frontalización como proceso ineficiente y como proceso compensatorio.
2.2.2.1.Frontalización ineficiente
La frontalización propia del proceso de envejecimiento se ha enfocado en ciertos trabajos como un reflejo de la ineficiencia de los sujetos, dada la relación del aumento de actividad frontal en sujetos mayores con una baja puntuación en medidas neuropsicológicas. En este sentido, diversos autores (Glisky, Polster y Routhieaux, 1995; Glisky, Rubin y Davidson, 2001) han demostrado que una baja puntuación en tests de función frontal puede explicar una gran variancia en pruebas de memoria de la fuente en ancianos. En el estudio de Fabiani, Friedman y Cheng, (1998) comentado con anterioridad, los sujetos mayores que mostraron máximos de actividad sobre regiones frontales tuvieron un peor rendimiento en pruebas neuropsicológicas estandarizadas de función ejecutiva que aquellos que mostraron topografías más posteriores, resultado que apoyó la noción de ineficiencia asociada a la los procesos de frontalización en el envejecimiento.
Posteriormente, y para tratar de profundizar en los hallazgos de Fabiani y Friedman, Fjell y Walhovd, (2001) administraron una tarea tipo oddball auditiva a un amplio rango de sujetos jóvenes y mayores (21 a 94 años), junto con medidas neurpsicológicas de la bateria WAIS-III y el span de dígitos de la batería WAIS-R. En su estudio, se analizó el tipo de relación subyacente entre la edad y la amplitud y latencia del componente Target P3 en diferentes electrodos. Para evaluarlo, se realizó un test de relaciones curvilíneas para la latencia y amplitud de Target P3 en relación con la edad. El análisis de componentes principales tanto para la latencia como para la amplitud del componente Target P3 se realizó por separado para los diferentes electrodos, con el
objeto de explorar la existencia de posibles estructuras supraordinadas en la distribución de actividad eléctrica medida en el cuero cabelludo. Adicionalmente, cada electrodo de cada uno de los factores se correlacionó con las diferentes medidas neuropsicológicas. La conclusión principal de su estudio fue que la actividad generada por diferentes áreas cerebrales cambia de forma diferente con la edad. Mientras que las regiones posteriores muestran una reducción en amplitud y un demora en la elicitación del componente Target P3 con la edad, los autores no hallaron una reducción de dicho componente sobre regiones frontocentrales en sujetos mayores, siendo la relación de la edad sobre el componente Target P3 de tipo lineal, más que de tipo curvilíneo. Una posible explicación para la anteriorización del componente Target P3 fue propuesta por Pfefferbaum et al., (1984), quienes argumentaron que ésta refleja el impacto de una onda lenta distribuida de forma anterior, que se solapa y difiere entre grupos de edad. Puesto que las ondas lentas pueden reflejar un procesamiento adicional del estímulo (Ruchkin et al., 1988), ello podría significar que los mayores afrontan la tarea de forma diferente que los jóvenes. Otra posible explicación podría referirse a la falta de habituación por parte de los ancianos de sus respuestas de orientación, tal y como se comentó en el apartado anterior, lo cual podría manifestarse por una falta de reducción de la amplitud del componente Target P3 sobre regiones anteriores.
Otras fuentes de evidencia que han empleado técnicas de neuroimagen funcional, han aportado resultados que parecen favorecer la hipótesis de la frontalización ineficiente en el proceso de envejecimiento. En un estudio con tomografía por emisión de positrones (PET), Cabeza y colaboradores (2002) administraron a sujetos jóvenes y mayores (clasificados por su nivel de ejecución) una tarea de memoria de la fuente. Los autores hallaron una demanda similar de recursos prefrontales del hemisferio derecho entre los adultos mayores con un bajo rendimiento y los jóvenes, mientras que los adultos mayores cuyo nivel de ejecución se hallaba preservado activaban dichas regiones con un patrón más bilateral. Estos resultados sugieren que los mayores que presentan un bajo rendimiento neuropsicológico utilizan redes neurales similares a las que utilizan los jóvenes, pero las implementan de forma ineficiente, mientras que los mayores que tienen un buen rendimiento contrarrestan el declive en la funcionalidad neural mediante una reorganización de las redes neurocognitivas (para una revisión de la reorganización de las redes neurocognitivas en sujetos mayores, ver Capítulo 1, sección 1.4., p.26). Una cuestión de interés es saber es si esta reducción en la lateralidad observada mediante estudios con PET presenta una analogía con la
técnica de los PE. Como sugiere Friedman (2003), se precisa de un mayor volumen de estudios que comparen la topografía de los PE con variables neuropsicológicas validadas.
Sin embargo, Walhovd et al., (2006) aportaron recientemente nuevas evidencias a favor de la hipótesis de la frontalización como proceso ineficiente en el proceso de envejecimiento. En su trabajo se concluye que un mayor número de sujetos de edad avanzada presentan un máximo de activación sobre Fz o sobre Cz que sobre Pz, en un paradigma de detección de características novedosas (old/new paradigms). Los autores pudieron asociar la anteriorización de la topografía durante una tarea de ejecución contínua con una menor puntuación en pruebas de memoria, por lo cual los autores se decantaron por explicar dicha anteriorización como un mecanismo de tipo ineficiente. De forma interesante, se obtuvo la misma tendencia en la mitad más joven de la muestra. Por tanto, los autores concluyeron que los máximos de activación frontal perjudican el procesamiento de las memorias en todo el ciclo de vida, y no tan sólo en la edad avanzada. En consecuencia, el grado con el que se anterioriza la actividad cerebral parece relacionado con un peor rendimiento en pruebas de memoria, lo cual resta importancia a la edad del sujeto en cuanto a los cambios cognitivos que aparecen en el proceso de envejecimiento.
Los trabajos que han combinado la técnica de los PE con fMRI han hallado que los sujetos mayores que presentan sus máximas amplitudes de los componentes novelty P3 y Target P3 sobre electrodos frontocentrales presentan una corteza cerebral más delgada en diferentes regiones, en comparación con los sujetos mayores que presentan sus máximas amplitudes en torno a regiones parietales (Fjell, Wahlovd y Reinvang, 2005), lo cual parece un apoyo claro a la hipótesis de la frontalidad ineficiente. Finalmente, un estudio reciente ha podido constatar que la ineficiencia también es atribuible a la desactivación de estructuras prefrontales, en tareas que implican la resolución de problemas mediante procesos de cambio atencional (Hamphsire et al., 2008). Los autores hallaron una asociación entre la ineficiencia de dichos procesos con una reducción de la actividad de la corteza prefrontal ventrolateral, en sujetos mayores. Para demostrarlo, los autores administraron una tarea que permitía segregar los componentes de las estrategias escogidas por cada individuo a la hora de afrontar tareas que implicaban la resolución de problemas cotidianos. Los resultados de su estudio mostraron que, en contra de evidencias previas asociadas a un declive específico de flexibilidad cognitiva con la edad, los adultos mayores no mostraban un
aumento del número de errores de tipo perseverativo hacia objetos recompensados o hacia categorías recompensadas. Los resultados funcionales avalaron los conductuales al hallar una funcionalidad intacta en sujetos mayores en regiones laterales y mediales del córtex orbitofrontal (las cuales se han asociado al procesamiento inhibitorio y de la recompensa). Sin embargo, los autores hallaron una pérdida general de la eficiencia de las estrategias de resolución de problemas asociada a un decremento en la actividad tanto de la corteza prefrontal ventrolateral como de la corteza parietal posterior.
2.2.2.2. Frontalización compensatoria
De forma alternativa a la hipótesis de la frontalidad como mecanismo ineficiente durante el envejecimiento, existen resultados dispares que apoyan la idea de una frontalidad como proceso compensatorio que ayuda a los sujetos mayores a realizar las tareas con una eficacia similar a la de los sujetos jóvenes. Es decir, los sujetos mayores estarían reclutando redes neurales diferentes a la de los sujetos jóvenes para mantener un nivel óptimo de funcionamiento. En este sentido, se ha sugerido que los principales responsables de las diferencias individuales en cuanto al reclutamiento de diferentes redes neurales pueden ser el nivel educativo previo y el estatus socioeconómico del individuo (Mayeux et al., 2001). Éste es el punto de partida en el cual se sustenta la hipótesis de la reserva cognitiva (para una revisión, véase Stern, (2002).
En este sentido, existen evidencias que demuestran que en tareas de larga duración, la contribución del CPF va disminuyendo, a la vez que las cortezas posteriores adoptan un papel más predominante (Pauli et al., 1994; Raichle, 1994). Sin embargo, las tareas oddball suelen presentar un efecto techo, por lo cual no parecen una buena opción a la hora de evaluar el contínuo reclutamiento de áreas frontales para mantener buenos niveles de rendimiento, dado que dicha tarea se automatiza con facilidad. Gaeta et al., (2001), mediante la administración de tareas de emparejamiento de números que implicaban procesos de memoria a corto plazo y operativa, se constató que los ancianos presentaban un déficit asociado a los procesos de memoria operativa, pero no de memoria a corto plazo. Dicha dificultad se evidenció por un incremento tanto en los TR como en las tasas de error en las secuencias de números que debían ser emparejados, entre la condición de memoria a corto plazo y la condición de memoria operativa. La condición de memoria a corto plazo implicaba los 4 primeros dígitos, mientras que la condición de memoria operativa empezaba a partir del quinto dígito. Los PE al cuarto dígito (el último en ser categorizado) en jóvenes y mayores elicitó un
componente de latencia pico 500-600 ms, el cual aportaba el mayor contenido informativo de la secuencia. Sin embargo, no se hallaron diferencias en la amplitud de dicho componente en respuesta al cuarto dígito, en función de la edad. En cambio, el quinto dígito (el primero que debía ser actualizado) elicitó un componente positivo, de mayor amplitud que el cuarto dígito, de latencia 435- 535 ms y de distribución prefrontal. Mediante el análisis de los mapas de densidad de corrientes (del inglés CSD, current source density) se apreció que los sujetos mayores mostraron un incremento en la actividad prefrontal con respecto a los jóvenes. Puesto que los adultos mayores presentaron un rendimiento tan sólo algo inferior al de los jóvenes, los autores interpretaron el aumento en actividad prefrontal hallado en sujetos mayores durante la condición de actualización como índice de actividad compensatoria.
En un interesante estudio llevado a cabo por Daffner y colaboradores (2006a), se clasificó a los sujetos mayores según sus puntuaciones en diferentes pruebas neuropsicológicas, y hallaron un incremento en la amplitud del componente novelty P3 y Target P3 en los sujetos mayores que presentaban un alto nivel de en pruebas neuropsicológicas, en comparación con los sujetos jóvenes y de mediana edad. Los autores interpretaron que los incrementos en la amplitud tanto del componente novelty P3 como Target P3 podrían deberse al reclutamiento de redes neurales más extensas por parte de los sujetos mayores, que les ayudaría a compensar sus déficit (Cabeza, 2002; Reuter-Lorenz et al., 2000). En cuanto a la distribución topográfica, Daffner et al., (2006b) hallaron que no sólo los sujetos mayores presentaban un patrón de actividad anteriorizado, sino que también se podía apreciar en los sujetos de edad intermedia. Puesto que los adultos de edad intermedia presentaban un rendimiento neuropsicológico muy similar al de los jóvenes, los autores descartaron atribuir dichos cambios de distribución topográfica a un proceso de atrofia o disfunción frontal. En consecuencia, los autores concluyeron:
(1) los cambios en amplitud son disociables de los cambios topográficos, ya que únicamente el grupo de mayores presentó cambios en amplitud.
(2) la anteriorización en la distribución topográfica de los componentes novelty P3 y Target P3 no necesariamente implica un procesamiento eficiente de la información.
Los autores predijeron que en futuros estudios los adultos mayores de alto nivel cognitivo destinarían más recursos a la hora de llevar a cabo tareas duales, lo cual evidenciaría mayor impacto en la amplitud del componente Target P3. Es decir, cuantos más recursos requiera una tarea, mayores serán las diferencias en la amplitud del componente Target P3 entre sujetos con perfiles neuropsicológicos altos y bajos. Los autores del trabajo plantearon tres hipótesis posibles: (1) el patrón y la magnitud de las diferencias conductuales y en la amplitud del componente novelty P3 puede ser