Expresión para la constante de velocidad observada, G A?H

En la expresión, kcat y kuncat representan las constantes de velocidad, de las vías catalizada y no

catalizada respectivamente, para la reacción de SNAr, mientras que %PQR·TU representa la

constante termodinámica de equilibrio para la formación del complejo de asociación azida·metalociclo. Así pues, kobs viene dada por la suma de dos contribuciones diferentes, el

proceso no catalizado y el proceso catalizado por el metalociclo. La Figura 70 muestra la influencia de la concentración de NaN3 sobre las constantes de velocidad observadas. Tal y como

era de esperar en vista de la expresión dada por laEcuación 2, se observa una dependencia lineal para G_A?H<IJ&K _{con la concentración de nucleófilo, obteniéndose a partir del ajuste lineal que se}

muestra, un valor para G<IJ&K(= (9.04 ± 0.02)×10-5 M-1s-1. En presencia de catalizador, y teniendo

en cuenta la misma ecuación, para una concentración dada de NaN3, GA?HJ&K puede estimarse a partir

de la diferencia entre la constantes de velocidad observadas GA?H y

(G

también se observa un buen ajuste de los resultados experimentales a la Ecuación 2, sugiriendo un buen acuerdo entre los datos cinéticos y la ley de velocidad propuesta. Del ajuste hiperbólico, para la vía catalizada, se obtiene un valor para GJ&K = 0.085 ± 0.023 M-1s-1 y %PQR·TU = 38.0 ± 7.6

M-1_. N₃·Cat Cat 70b N₃ NO₂ NO₂ Cl N₃ Cl 71 70b T 71 T Cl k₁ k_-1 k_-2 k₂ Cat·N₃ K

Figura 70. Influencia de la concentración del ión azida sobre las constantes de velocidad observadas total (a la izquierda), sin catalizar (en el medio) y catalizada (a la derecha) respectivamente para la reacción de SNAr entre 70b (6 mM) y NaN3 utilizando 39b·6NO3 (0.6 mM, 10 mol%) en D2O/CD3CN (4:1) a 25 ºC en

donde GA?H= ( GA?H<IJ&K+ (GA?HJ&K.

Tal y como se observa en la Figura 70, mientras que la velocidad de la reacción no catalizada aumenta de manera lineal con la concentración de azida, los experimentos cinéticos para la reacción catalizada exhiben un perfil de saturación bastante acusado, llegando un punto al cual la velocidad de la reacción catalizada por el metalociclo se vuelve gradualmente independiente de la concentración de nucleófilo, es decir, de orden cero respecto a la concentración de ión azida, lo cual se justifica por la disponibilidad limitada de la cantidad de azida asociada al catalizador. Dicho de otro modo, y como ejemplo ilustrativo, para una concentración 0.6 M de nucleófilo (N3-)

y considerando el valor previamente obtenido para %PQR·TU_{, se estima que el 96% del catalizador}

estaría asociado al ión azida, dando lugar al complejo de asociación 39b·N3-, de tal modo que un

aumento en la concentración de azida no lleva asociado un incremento sustancial en la concentración de 39b·N3-, y por tanto, tampoco un aumento significativo en la velocidad de la

reacción catalizada.

Debido a la condición de estado estacionario adoptada para el intermedio de Meisenheimer, se asume que en ningún punto se alcanza el equilibrio de formación del intermedio de Meisenheimer T- y, por tanto, las dos etapas de la reacción (la primera consistente en la adición nucleófila del ión azida, y la segunda implicando la eliminación del cloruro) pueden ser virtualmente tratadas como procesos irreversibles. De modo sencillo, puede asumirse que GJ&K = GY y G<IJ&K = GZ. La

determinación de la etapa lenta de la reacción de SNAr bajo estudio se determina por las

velocidades relativas de expulsión del nucleófilo y del grupo saliente a partir del intermedio de Meisenheimer. Si uno de los grupos se elimina más rápidamente que el otro, la etapa en la que está involucrado el peor grupo saliente (en este caso el ión azida) sería la etapa lenta de la

reacción. Esto significa que el sentido opuesto del equilibrio de formación del intermedio de Meisenheimer es más lento que el de su colapso irreversible, lo cual confirma que las constantes G<IJ&K y GJ&K puedan ser identificadas como GZ y GY respectivamente en el equilibrio de

formación de T-_.

Por tanto, considerando los valores obtenidos a partir del ajuste de los resultados experimentales al modelo cinético planteado, se obtiene una relación de constantes de velocidad GJ&K G<IJ&K = 1000. Con ello, se puede concluir que la presencia del metalociclo como

catalizador incrementa 1000 veces la formación del intermedio de Meisenheimer. Además, la realización de experimentos espectroscópicos adicionales, para el estudio de la interaccion entre 39b·6NO3 y 70b, demuestran la ausencia de una posible preasociación entre el metalociclo y el

sustrato aromático, lo que nos permite descartar cualquier situación en la cual el intermedio de Meisenheimer se formase como consecuencia del ataque del nucleófilo a un potencial complejo de inclusión 70b⊂39b·6NO3.

Una explicación mecanística alternativa a la planteada podría ser aquella en la cual la segunda etapa de la reacción, es decir, la eliminación del cloruro del intermedio de Meisenheimer, fuese la etapa lenta de la reacción. Sin embargo, esta opción puede descartarse al comparar los resultados obtenidos para toda la serie de halodinitrobencenos (70a-d) estudiada. Como se ha detallado con anterioridad, en ausencia de catalizador, las correspondientes reacciones de SNAr proceden más

rápido según el siguiente orden en relación al grupo saliente: F > Cl ≈ Br ≈ I. Este orden es frecuente en estudios cinéticos sobre las reacciones de SNAr con haluros aromáticos activados con

grupos nitro,[59] observándose que el mecanismo de adición-eliminación para la SNAr implica una

primera etapa de reacción lenta, que consiste en el ataque nucleófilo para dar lugar al intermedio de Meisenheimer. Por tanto, grupos con un fuerte efecto inductivo, como por ejemplo el fluoruro, favorecen la formación del intermedio de reacción, lo que justifica la reactividad más alta encontrada para 70a respecto al resto de la serie (70b-d). De esta forma, si en la reacción bajo estudio la segunda etapa fuese la lenta, debería observarse una velocidad de reacción más baja para 70a comparado con 70b-d, lo que nos permite descartar dicho mecanismo en vista de los resultados experimentales.

A la luz de los resultados cinéticos obtenidos para el sistema catalítico bajo estudio, se corrobora la propuesta mecanística para la reacción entre 70b y NaN3 expuesta en elEsquema 51,

el cual implica la formación del intermedio de reacción T- en una etapa de reacción lenta. La desolvatación que experimenta el ión azida cuando está asociado al catalizador, haría al nucleófilo más reactivo, facilitando la formación de T- y acelerando el proceso global. Así, siendo la asociación del ión azida al metalociclo un proceso exergónico, el valor de la energía libre del complejo de asociación 39b·N3- disminuiría en comparación con el valor para el nucleófilo no

asociado. Como sería de esperar, esta disminución vendría acompañada de una disminución incluso mayor de la correspondiente energía de activación de la etapa lenta, requisito necesario

para observar un efecto catalítico. De este modo, en el modelo bajo estudio, el efecto acelerador observado implica que la energía libre del estado de transición, originado por la interacción del ión azida asociado al catalizador con 70b, es significativamente más baja que la correspondiente al nucleófilo libre.

Experimentos llevados a cabo con los catalizadores 39b·6NO3 y 35·NO3 en presencia de

NaNO3 muestran una clara reducción del efecto catalítico, presumiblemente debido a que los

aniones nitrato interrumpen el complejo de asociación entre la azida y el catalizador, resultando en una mejor solvatación del nucleófilo en el medio de reacción. Además, esta hipótesis se apoya en los resultados derivados de la observación de la eficiencia catalítica del metalociclo en diferentes medios, D2O y mezclas de D2O/CD3CN en diferentes proporciones (4:1 y 1:1). Aquí, la velocidad

de las reacciones en ausencia de catalizador disminuye a medida que la proporción de D2O

aumenta (Tabla 6), lo cual implicaría una solvatación menos efectiva del correspondiente intermedio de Meisenheimer (T-_{) en agua, así como la reducción de la nucleofilia del ión azida en}

disolventes próticos.[60] A diferencia de las reacciones control, en las reacciones catalizadas por el metalociclo, la velocidad de reacción aumenta en el sentido opuesto, es decir, se hace mayor con la concentración de D2O debido a la peor solvatación del complejo de asociación 39b·N3- en

disolventes polares próticos.

Tabla 6. Conversiones para la reacción entre 70b y NaN3 tras 10 horas de reacción a temperatura ambiente

en presencia y ausencia del catalizador 39b·6NO3 en diferentes medios.

Disolvente 39b·6NO3a Controlb

D2O 100 5

D2O/CD3CN (4:1) 77 17

D2O/CD3CN (1:1) 59 51

Condiciones para la reacción catalizada: a_{70b (6 mM), NaN}

3 (60 mM) y 39b·6NO3 (0.6 mM, 10 mol%) a

t.a. b _{Condiciones para la reacción control: 70b (6 mM) y NaN}

3 (60 mM) a t.a.

Con el objetivo de conocer mejor el papel de la cavidad del metalociclo 39b·6NO3 en la

reacción catalizada, se decidió sustituir el sustrato 70b, mal sustrato para la formación de un complejo de inclusión con 39b·6NO3, por 4-cloroquinolina, 72, (Figura 71). Este heterociclo (72)

podría reaccionar con NaN3 a través de una SNAr y, a su vez, podría ser complejado por el

receptor metalocíclico.

La adición de exceso de 72 a una disolución de 39b·6NO3 (3.5 mM) en D2O/CD3CN (4:1), da

lugar a un espectro de RMN de 1H con cambios consistentes con la formación del complejo de inclusión 72⊂39b·6NO3 (Figura 72). Se observa que, los protones localizados en la parte central

ΔδHc = - 0.47 ppm, ΔδHd = - 0.68 ppm, ΔδHe = - 0.29 ppm) al igual que los protones del sustrato (ΔδHj-Hñ entre - 0.4 ppm y - 0.2 ppm), como consecuencia de su mutuo apantallamiento debido al establecimiento de interacciones π-π. Por otra parte, los protones de los anillos de piridina del metalociclo se mueven hacia campo bajo (ΔδHi = 0.15 ppm y ΔδHh = 0.13 ppm) tras la complejación, sugiriendo la presencia de interacciones C-H···π con 72. Además, la aparición de un único conjunto de señales para 72, adicionado en exceso, pone de manifiesto la existencia de un equilibrio rápido en la escala de tiempo de RMN para la entrada y salida de 72 en la cavidad del metalociclo, observándose las señales promedio entre el sustrato dentro y fuera de la cavidad.

Figura 71. Metalociclo 39b·6NO3 utilizado como catalizador y receptor de 4-cloroquinolina (72). También

se presenta la 4-azidoquinolina (73), resultado de la reacción de 72 con azida sódica.

Figura 72. Espectros parciales de RMN de 1_{H (D}

2O/CD3CN, (4:1), (v/v), 500 MHz, 25 ºC) de: a) 39b·6NO3, b) 39b·6NO3 y 12 equiv. de 72, c) 72. Leyenda: rectángulos azules, 39b·6NO3 libre; rectángulos

morados, 72⊂39b·6NO3 (parte metalocíclica); círculos morados, señales promedio de 72 libre y

complejado; círculos grises, 72 libre.

La realización de estudios cinéticos, utilizando 72 y NaN3 como sustratos de la reacción,

muestra diferencias significativas en las reacciones catalizadas por el metalociclo 39b·6NO3 (0.6

a b c d e f g h i N Cl 72 j k l m n ñ N N3 73 j´ k´ l´ m´ n´ ñ´ 39b·6NO3 N N N H2 H2 N H2 N N H2 N Pt Pt N N N

mM, 10 mol%) y el ligando 35·NO3 (1.2 mM, 20 mol%) (Figura 73). La formación del complejo

de inclusión 72⊂39b·6NO3, cuando se usa el metalociclo 39b·6NO3 como catalizador de la

reacción, induce un descenso en la velocidad de la reacción con respecto a cuando es el ligando 35·NO3 el usado como catalizador. Este hecho evidencia, no solo que la cavidad del metalociclo

no es vital en la actividad catalítica, sino que esta podría ser potencialmente importante como un centro regulador tipo alostérico.[61]

Figura 73. Cinética de la reacción de SNAr entre 72 (6 mM) y NaN3 (60 mM) en D2O/CD3CN (4:1) a

temperatura ambiente en presencia de metalociclo 39b·6NO3 (0.6 mM, 10 mol%) !; ligando 35·NO3 (1.2

mM, 20 mol%)". Reacción control en ausencia de catalizador !.