Factores que predisponen a la enfermedad de Alzheimer

Se ha identificado una diversidad de factores genéticos y ambientales que incrementan el riesgo para la EA (Tabla 4). Por ejemplo, la hipertensión, genotipo ApoE y los niveles altos de colesterol, afectan el riesgo de padecer Alzheimer (Notkola IL et al., 1998; Kivipelto M et al., 2001). Los niveles de colesterol se ven influenciados por el genotipo para ApoE, sexo, edad y estado de EA (Jarvik GP et al., 1995).

Edad Factor de riesgo principal ~5% sujetos entre 60 y 75 años

> 20% de sujetos mayores a 80 años

Sexo Mayor riesgo para mujeres

que hombres Proporción 2:1 Genéticos - Determinantes - Predisponentes Mutaciones genéticas responsables del FAD

Menos del 5% de los casos

ApoE ε4 (especialmente homocigotos)

Presente en cerca del 44% de los casos de EA

Historia familiar de demencia En 40-50% de los pacientes con EA hay incidencia familiar

Ambientales Consumo de alcohol

Tabaquismo Educación Dieta Antioxidantes Ácidos grasos poliinsaturados Ingesta calórica Patologías concomitantes Traumatismo

craneoencefálico Diabetes mellitus Hipercolesterolemia Hipertensión Tabla 4. Principales factores de riesgo para la EA.

Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 37 El mayor factor de riesgo conocido influenciando la incidencia de Alzheimer es el genotipo para ApoE, que es el mayor transportador de colesterol en el SNC. En humanos, el gen APOE muestra polimorfismo, con tres alelos diferentes (2, 3 y 4) que generan seis fenotipos diferentes. ApoE3 es la isoforma más común (77-78%) en la población en general, mientras que ApoE2 se encuentra en el 7-8% y ApoE4 en el 14- 16% de los individuos. Hay evidencia concluyente de gran cantidad de estudios y meta- análisis de que el alelo 4 de la ApoE es un gran factor de riesgo para el desarrollo de Alzheimer, tanto FAD como el de tipo esporádico (Combarros O et al., 2002). Los individuos con una o dos copias de ApoE4 tienen un riesgo mayor de desarrollar Alzheimer, comparado con quienes tienen las otras isoformas. También reduce la media de aparición de la enfermedad (Ashford JW, 2004). Sin embargo, el alelo no es necesario ni suficiente para desarrollar la enfermedad, lo que sugiere que otros factores genéticos están involucrados también en su patogénesis.

Estudios muestran diferencias en la unión de ApoE3 y ApoE4 a A . La función principal de ApoE es la redistribución de lípidos y participar en la homeostasis del colesterol (Mahley RW et al., 1996). ApoE4 es menos eficiente que otras isoformas para promover el flujo de colesterol entre neuronas y astrocitos (Michikawa M et al., 2000). Los receptores neuronales de ApoE también pueden jugar diversos papeles en el tráfico y procesamiento de APP (Cam JA y Bu G, 2006), en el aclaramiento de A (Sagare A et al., 2007), y se ha encontrado también que ApoE4 aumenta la síntesis de A , promoviendo el reciclaje endocítico de APP (Ye S et al., 2005). Existen datos que

demuestran que incrementa la neurotoxicidad de A de forma específica (Manelli AM et

al., 2007). ApoE4 también contribuye a la hiperfosforilación de tau, quizá mediante la modulación de las cinasas y fosfatasas de tau.

Se sugiere que las isoformas de ApoE participan de forma diferente en los procesos de reparación y plasticidad sináptica, exhibiendo ApoE4 carencia en la función de reparación sináptica en comparación con otras isoformas, lo que también podría afectar la función sináptica. Los portadores de ApoE4 muestran mayores deficiencias en la actividad colinérgica que los no portadores en el hipocampo y la corteza, así como reducción del número total de neuronas colinérgicas y de marcadores colinérgicos,

Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 38 como actividad colina acetiltransferasa y unión al receptor ACh nicotínico (Poirier J et al., 1995; Soininen H et al., 1995; Reid RT et al., 2001). Se ha mostrado que afecta múltiples cascadas de señalización en una manera dependiente de la isoforma; por ejemplo, influye diferencialmente en los canales de calcio, ocasionando diferentes incrementos en el calcio libre intracelular (Müller W et al., 1998). Los individuos portadores de ApoE4 tienen mayor expresión de supresores tumorales y reguladores negativos de crecimiento celular, que pueden llevar al incremento en la apoptosis. En contraste, muestran decremento en la expresión de genes asociados con plasticidad sináptica, crecimiento neuronal, diversos receptores a neurotransmisores y genes involucrados en la fosforilación oxidativa mitocondrial/metabolismo energético. El fragmento C-terminal es neurotóxico por un mecanismo que involucra alteraciones mitocondriales y del citoesqueleto (Huang Y, 2006).

Se han sugerido también otros genes involucrados en el transporte o metabolismo del colesterol como factores de riesgo para EA, incluyendo polimorfismos en los receptores para la captación de colesterol, así como en enzimas que regulan su catabolismo. En el Alzheimer existe un decremento en los niveles de colesterol en el cerebro y se indica que éste puede estar involucrado en la patogénesis de la enfermedad (Reid PC et al., 2007). Estudios clínicos y epidemiológicos indican que pacientes con niveles plasmáticos elevados de colesterol tienen mayor susceptibilidad a padecer EA (Jarvik GP et al., 1995; Notkola IL et al., 1998). Algunos estudios muestran que el uso de estatinas para inhibir la síntesis de colesterol disminuyen la prevalencia (Jick H et al., 2000) y progresión de la EA (Simons M et al., 2002). Además, se sugiere que el colesterol regula la producción de A , ya que incrementa la actividad de -secretasa (Kalvodova L et al., 2005). Los cambios en los niveles o distribución del colesterol en la membrana alteran la localización de APP y su variabilidad para ser cortada por las - y -secretasas que se localizan en los rafts de lípidos ricos en colesterol (Abad-Rodríguez

J et al., β004). Por otro lado, A regula la síntesis y distribución del colesterol en las neuronas (Cutler RG et al., 2004). Las interacciones entre el colesterol y A son probablemente reguladas por el genotipo ApoE, debido a las diferentes habilidades de las isoformas para el acarreo de lípidos.

Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 39 El exceso de colesterol en el cerebro se convierte en 24S-hidroxicolesterol, un oxiesterol específico del cerebro que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica (Chen S et al., 2005); los niveles de éste en plasma representan un balance entre la producción en el cerebro y el metabolismo en el hígado. Aunque el 24S- hidroxicolesterol no es un marcador diagnóstico para Alzheimer, niveles altos pueden ser un factor de riesgo modificable. La homocisteína es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y parece ser también un factor de riesgo independiente para EA (Hoe HS et al., 2005).

La lista de polimorfismos en genes candidatos que pueden influir en el riesgo de padecer EA se expande continuamente, de aproximadamente 30 genes en 2002 (Combarros O et al., 2002) a 695 hasta el 2011. Sin embargo, la mayoría de las asociaciones reportadas permanecen no replicadas o al menos controversiales. El conocimiento de variantes funcionales de los genes candidatos involucrados en vías críticas en la patogénesis del Alzheimer es útil para entender la etiología de la enfermedad (Papassotiropoulos A et al., 2005). Se ha postulado que las variantes en el gen que codifica para las enzimas involucradas en el corte proteolítico de APP o en la agregación de A pueden ser factores de riesgo potenciales para la EA.

Otros genes candidatos son los que codifican para las proteasas involucradas en la degradación extracelular de A , así como los receptores que captan los complejos que forma el péptido con partículas de lipoproteína modificadas, incluyendo ApoE, ya que la disminución en la actividad enzimática puede llevar al decremento en la degradación

extracelular de A , promoviendo un aumento significativo en su agregación. La eficacia en el aclaramiento del complejo ApoE-A del espacio extracelular puede modificarse como consecuencia de diferentes variantes genéticas de estos receptores a lipoproteínas (Tanzi RE et al., 2004). Entender los factores que gobiernan la neurotoxicidad de ApoE, así como sus efectos neuroprotectores, sigue siendo muy importante para el descubrimiento de su papel en el proceso neurodegenerativo del Alzheimer.

Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 40 Además de los factores de riesgo genéticos, se han estudiado factores modificables como la hipertensión, diabetes mellitus, hiperlipidemia, enfermedad coronaria, obesidad, el consumo de alcohol y tabaco y los niveles de educación y actividades física y mental (Isik AT, 2010).