3.1 Respuesta inmune en el cerebro de pacientes con Alzheimer
La evidencia de la importancia de la inflamación en la EA viene de dos direcciones: primero, estudios histoquímicos y de biología molecular revelan la inducción de mediadores inflamatorios en regiones del cerebro afectadas por la enfermedad; además, estudios epidemiológicos indican que los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) reducen marcadamente la prevalencia de Alzheimer relacionado con la edad (McGeer EG y McGeer PL, 2001).
El Alzheimer está relacionado con un marcado incremento en los niveles de transcritos que generan las proteínas del complemento C1q y C9, así como los que codifican para la proteína C-reactiva (CRP, un activador del sistema del complemento). El RNAm que codifica para CD11b (un receptor del complemento encontrado en microglia activada), similarmente abunda en tejido afectado por la EA. Estos incrementos muestran gran especificidad para aquellas áreas del cerebro que están primariamente involucradas en la patología (Yasojima K et al., 1999). La neuroinflamación, tal como ocurre en la EA, es un proceso silencioso (McGeer EG y McGeer PL, 2001). Se ha demostrado que tres componentes de las placas neuríticas, la proteína -amiloide, el amiloide P y la CRP, pueden unirse a la cola de colágeno de C1q para activar el sistema del complemento y reemplazar así el requerimiento típico de anticuerpo. Se ha esclarecido también, a través de una combinación de hibridación in situ e inmunohistoquímica, que los mayores productores de proteínas del complemento son las neuronas mismas, particularmente las corticales piramidales, que son significativamente vulnerables en la EA (Akiyama H et al., 2000).
La microglia son los fagocitos residentes del SNC. El tipo celular oligodendroglia es de origen epitelial, mientras que la microglia proviene de células mesodermales que migran al cerebro donde, bajo el estímulo apropiado, se vuelven fagocíticas (Klegeris A y McGeer PL, 1994). Cuando la microglia se activa sufre cambios morfológicos y produce
Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 32 cantidades masivas de radicales de oxígeno y otros materiales que pueden ser tóxicos para la célula (Figura 9). Adicionalmente, hay inducción de muchas proteínas por la microglia, incluyendo receptores del complemento, que no se detectan en tejido cerebral normal.
Figura 9. Neuroinflamación en respuesta a las placas de amiloide.
Está claro que la inflamación juega un papel importante en la patología del Alzheimer. Los cambios inflamatorios se deben, probablemente en un inicio, a la acumulación de
A e incluyen microgliosis, astrocitosis, así como activación del complemento y producción y actividad incrementada de citocinas (Rogers J et al., 1996). Quizá como consecuencia de un incremento en el daño a la barrera hematoencefálica o en respuesta a señales inflamatorias que provienen del interior del cerebro, puede ser que las células T más comúnmente entren y se acumulen en el cerebro con Alzheimer, opuesto al SNC saludable. Se han encontrado células T positivas al antígeno leucocitario humano DR en el tejido cerebral con EA (Rogers J et al., 1988) e identificado antígenos tanto CD4 como CD8 en sitios de gliosis en el hipocampo y la
Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 33 corteza temporal de estos pacientes (Fiala M et al., 2002). Un estudio examinó las células T en cerebros de casos de EA, demencias degenerativas no tipo Alzheimer y controles, por inmunohistoquímica semicuantitativa: en los tres grupos se encontraron al menos unas cuantas células T, pero su número se incrementó en la mayoría de los casos de EA en comparación con los grupos control; estas células no expresaron marcadores de proliferación, por lo que probablemente no eran células T efectoras (Togo T et al., 2002). El nivel de células T en el cerebro con EA es bajo en comparación con el de otras enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple, donde las células Th1 han mostrado ser contribuyentes etiológicos autoagresivos de la enfermedad (Lafaille JJ, 1998). Aún se debe determinar si la penetración de las células T en el cerebro está involucrada en la etiopatogénesis del Alzheimer o si es simplemente un epifenómeno.
3.2 Respuesta inmune periférica
El SNC, el sistema endocrino y el sistema inmune son sistemas complejos que interactúan entre sí. Diversos estresantes pueden desregular la respuesta inmune, afectando la interacción de estos sistemas. Eventos estresantes y la angustia que provocan puede incrementar sustancialmente la producción de citocinas proinflamatorias que se asocian con diversas enfermedades relacionadas con la edad (Glaser R y Kiecolt-Glaser JK, 2005).
Un estresante es un estímulo que activa el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y/o el sistema nervioso simpático (SNS), también pueden activar el eje simpático-adrenal- medular (SAM) y provocar la liberación de hormonas pituitarias y adrenales para ayudar a un organismo a adaptarse fisiológicamente para hacer frente a una amenaza (Black PH, 2003). Casi todas las células inmunes tienen receptores para una o más de las hormonas asociadas a los ejes HPA y SAM, éstas son llamadas hormonas de estrés. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), hormona adrenocorticotrópica (ACTH), cortisol, hormona del crecimiento y prolactina, están influenciadas por eventos y emociones negativas y cada una de ellas puede inducir cambios cuantitativos y
Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 34 cualitativos en la función inmune. La regulación inmune por estas hormonas puede proceder por dos vías: directamente, por unión de la hormona a su receptor en la superficie celular; o indirectamente, por ejemplo, induciendo la desregulación de la producción de citocinas como interferón (IFN-), interleucinas 1, 2 y 6 (IL-1, IL-2, IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF). Las citocinas tienen muchas funciones y afectan diferentes células blanco, por ello hay efectos secundarios de muchas hormonas de estrés en la respuesta inmune (Padgett DA y Glaser R, 2003).
La comunicación entre el SNC y el inmune es bidireccional. Los linfocitos pueden sintetizar hormonas, como la ACTH, prolactina y hormona del crecimiento (Weigent DA y Blalock JE, 1997). Estas hormonas derivadas de linfocitos en la respuesta inmune pueden tener un papel en la modulación de la función celular dentro del microambiente de los órganos linfoides. Estudios que muestran fibras nerviosas en el bazo y timo proveen evidencia de conexiones directas entre el SNC y los órganos linfoides (Bellinger DL et al., 2001). Muchos individuos se están enfocando en la comunicación del sistema inmune al cerebro y cómo la activación de las redes de citocinas inflamatorias pueden modular el humor, la cognición y la conducta (Maier SF, 2003). Además de las influencias directas de los estados psicológicos sobre las funciones endocrinas e inmunes, los individuos estresados tienen mayor propensión a presentar hábitos que los ponen en mayor riesgo, incluyendo patrones pobres de sueño y nutrición, menos ejercicio y mayor propensión al abuso de alcohol, cigarro y otras drogas (Glaser R y Kiecolt-Glaser JK, 2005). Tanto los estresantes como la depresión pueden sensibilizar la respuesta inflamatoria, produciendo una respuesta muy elevada a eventos estresantes subsecuentes y a antígenos (Zhou D et al., 1993; Maes M et al., 2001). Los cambios relacionados al estrés tienen amplias implicaciones para la salud: niveles incrementados de citocinas proinflamatorias se han ligado a diversas enfermedades y condiciones relacionadas con la edad (incluyendo enfermedad cardiovascular, osteoporosis, artritis, diabetes tipo 2) y a ciertos cánceres (como la leucemia linfocítica crónica) (Harris TB et al., 1999). Un estudio reciente apoya la hipótesis de que el estrés crónico puede estar asociado con el envejecimiento prematuro de las células inmunes, contribuyendo así al riesgo de presentar
Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 35 enfermedades relacionadas con la edad mediante una mayor actividad de estrés oxidativo, medida por niveles de isoprostanos-F2, otra medida independiente asociada con el envejecimiento (Epel ES et al., 2004).
Como ya se mencionó, la inflamación juega un papel importante en la patología de la EA y las células T frecuentemente entran y se acumulan en el cerebro con Alzheimer. Sin embargo, las células T pueden no necesitar infiltrar el cerebro para ejercer sus efectos (Town T et al., 2005). En humanos, las células T nativas típicamente expresan ectópicamente CD45RA. Sin embargo, cuando estas células se encuentran un antígeno en el contexto de la coestimulación, se activan y luego entran en una fase de descanso, ocurre un cambio en la isoforma CD45 de RA a RO (Dutton RW et al., 1998). Este cambio de isoforma puede ser tomado como un marcador de memoria de la célula T humana. La memoria de la célula T es un fenómeno importante, ya que permite una respuesta mucho más rápida al reencontrarse con el antígeno que la célula nativa que responde a él por primera vez. Se ha demostrado que las células T periféricas en pacientes con Alzheimer presentan cambio de isoforma de CD45RA a RO (Tan J et al., 2002) y reducción en la expresión ectópica de receptores para IFN- (Bongioanni P et al., 1997). También se ha demostrado una correlación entre autoanticuerpos A detectados en demencias preseniles y seniles del tipo Alzheimer y el estado cognitivo (Myagkova MA et al., 2003).
Es difícil de entender cómo las células T periféricas pueden ejercer sus efectos sin infiltrarse en el SNC. Una posibilidad es que éstas secreten citocinas en la activación, como el IFN-, y que estas citocinas proinflamatorias entren en el SNC y activen la microglia y/o astrocitos. En otro escenario, las células T periféricas activadas pueden promover la activación de células mieloides, como monocitos, macrófagos y/o células dendríticas, que secretan citocinas proinflamatorias como TNF-, IL-1b e IL-6. Así, existe evidencia de niveles elevados de IL-6 en monocitos provenientes de pacientes con Alzheimer (Shalit F et al., 1994). Estas citocinas pueden promover la inflamación del cerebro y gliosis, una vez que hayan cruzado la barrera hematoencefálica, y pueden exacerbar las respuestas inflamatorias del cerebro a las placas amiloides.
Marisol Herrera Rivero | Doctorado en Ciencias Biomédicas 36