Factores de riesgo

Los factores considerados de riesgo para la transmisión de la inmunodeficiencia felina son:

• Sexo: la prevalencia de la enfermedad es superior en machos enteros que en hembras y machos castrados. Esto parece deberse al dimorfismo sexual en cuanto al comportamiento agresivo (Natoli y col., 2005, Sellon y Hartmann, 2008; Dunham y Graham, 2008; Hosie y col., 2009) y los hábitos territoriales, que desarrollan en mayor medida los machos no castrados.

• Edad: por iguales causas que lo anterior, la infección se detecta en mayor proporción en gatos adultos (Natoli y col., 2005; Hosie y col., 2009).

• Jerarquización: la jerarquización de la población y el enfrentamiento entre individuos afecta en gran medida a su transmisión (Natoli y col., 2005).

• Comportamiento reproductivo: además de las peleas entre machos durante el celo, se puede producir la transmisión de FIV a través de mordeduras en la región dorsal del cuello (durante la monta) o por vía venérea de machos a hembras (Rupérez y col., 2006).

1.3.3. Patogenia

1.3.3.1. Evolución de la infección.

La evolución y progresión de la infección va a depender de diferentes factores, entre ellos la edad, las propiedades del propio virus, la cantidad de virus inoculado, la vía de infección (Sellon y Hartmann, 2008).

La infección por FIV produce un cuadro de inmunodeficiencia similar al inducido por el HIV humano; de ahí que FIV se considera el mejor modelo animal para estudiar esta retrovirosis humana.

El virus, que penetra vía parenteral, se replica en los linfocitos T y B, en células dendríticas y en macrófagos de los ganglios linfáticos regionales y otros órganos linfoides. Desde este punto se produce la liberación de partículas víricas que dan lugar a una viremia inicial y transitoria que dura 8-12 semanas, y que se acompaña de signos clínicos inespecíficos, como fiebre, anorexia, decaimiento, linfoadenomegalia y leucopenia transitoria (Yamamoto y col., 1988b; Callanan y col., 1992; Levy y col., 2008; Sellon y Hartmann, 2008; Hosie y col., 2009; Dunham y Graham, 2008). La linfoadenomegalia es debida al aumento del número y el tamaño de los centros foliculares germinales y puede permanecer durante semanas y meses (Dunham y Graham, 2008). La viremia permite al virus diseminarse y alcanzar los linfocitos, monocitos y macrófagos de médula ósea, tracto intestinal, pulmón, riñón y cerebro. El sistema inmunitario desarrolla una respuesta de tipo celular y humoral en 2-4 semanas, aunque si la dosis inicial de FIV es muy baja no aparecen hasta meses o incluso un año después de la primoinfección (Yamamoto y col., 1988b; Inoshima y col., 1996; Sellon y Hartmann, 2008; Dunham y Graham, 2008). Esta respuesta no puede eliminar totalmente la infección, ya que el virus queda acantonado en la médula ósea y otros órganos (Yamamoto y col., 1988b; Inoshima y col., 1996; Flynn y col., 2002a; Paillot y col., 2005) (Figura 1.3.2.).

A partir de este momento se inicia un periodo asintomático, en el que el virus se replica de forma leve en los órganos donde está acantonado y el gato no presenta ningún signo clínico relacionado con la enfermedad (Dunham y Graham, 2008; Hosie y col., 2009). Sin embargo, debido al efecto citopático del virus sobre los linfocitos T CD4+_{, se produce el debilitamiento paulatino del sistema inmunitario, disminuyendo el número de}

estos linfocitos, generalmente por procesos de apoptosis (Callanan y col., 1992; Tompkins y col., 2002), y su funcionalidad (Sellon y Hartmann, 2008). Este descenso de los linfocitos T CD4+_{, junto con el aumento de}

linfocitos T CD8+ α+/β(Callanan y col., 1992; Paillot y col., 2005), provoca una disminución del cociente CD4+/CD8+, convirtiendo a esta relación en uno de los marcadores inmunopatológicos más importantes. Al contrario de lo que ocurre en FeLV, en FIV no se establece una latencia verdadera sino una latencia clínica, es decir, no hay signos clínicos evidentes pero el ARN o las proteínas víricas pueden detectarse en los tejidos del gato ya que hay una continua replicación vírica pero a niveles muy bajos (Sellon y Hartmann, 2008).

FIV puede infectar un amplio rango de tipos celulares. FIV, a diferencia de HIV, no utiliza una molécula CD4 para penetrar en la célula. Se ha descrito la molécula receptora CXCR4 que se encuentra en diferentes tipos celulares como linfocitos, astrocitos, células mononucleares intraepiteliales y epiteliales, etc. Sin embargo, algunas células que expresan esta molécula no son susceptibles a la infección, por lo que parece probable que para su establecimiento se requieran otras moléculas receptoras o modos de entrada complementarios o adicionales, como CCR5, infección intercelular o mediada por inmunoglobulina a macrófagos y linfocitos B (Lerner y Elder, 2000; Frey y col., 2001; Willett y col., 2002; Sellon y Hartmann, 2008)

Exposición a FeLV

(Vía parenteral) Ganglios regionales

INMUNODEFICIENCIA Enfermedades_asociadas

Órganos linfoides

Nódulos linfáticos Diseminación orgánica Viremia persistente

Sistema nervioso Central

Disminución LT CD4+

Alteración citoquinas Debilitamiento progresivo del

SISTEMA INMUNE Alteraciones neurológicas y de comportamiento Signos clínicos inespecíficos Nervioso SISTEMA INMUNITARIO

Figura 1.3.2. Patogenia de la inmunodeficiencia felina.

1.3.3.2. Respuesta inmunitaria

La característica distintiva de la patogénesis de FIV es el trastorno progresivo de la función inmunitaria (Hartmann, 2012). Como se ha mencionado anteriormente, debido al efecto citopático del virus sobre los linfocitos T CD4+_{, se produce el debilitamiento paulatino del sistema inmunitario, disminuyendo el número de}

estos linfocitos, generalmente por procesos de apoptosis, y su funcionalidad. Las causas de pérdida de linfocitos T CD4+, además de por el efecto citopático del virus, pueden deberse a una disminución de la producción o ser secundaria a la infección tímica o de la médula ósea (Callanan y col., 1992; Tompkins y col., 2002; Sellon y Hartmann, 2008; Hosie y col., 2009). Se ha documentado también apoptosis de linfocitos T CD4+ y linfocitos B en ganglios, bazo y timo de gatos infectados por FIV (Holznagel y col., 1998; Sarli y col., 1998; Tompkins y col., 2002). Este descenso de los linfocitos T CD4+, junto con el aumento de linfocitos T CD8+ α+/βque se produce en algunos casos (Callanan y col., 1992; Paillot y col., 2005), provoca una disminución del cociente CD4+_/CD8+_{, convirtiendo a esta relación en uno de los marcadores inmunopatológicos más}

importantes.

La respuesta humoral normalmente se desarrolla en las primeras semanas posteriores a la infección. En primer lugar surgen anticuerpos frente a las glucoproteínas de la envoltura vírica (principalmente gp95); estos anticuerpos son neutralizantes, e impiden que el virus penetre en la célula. De forma menos consistente, se forman anticuerpos frente a otras proteínas de la cápsida (fundamentalmente p24), de transmembrana y RT (Inoshima y col., 1996; Sellon y Hartmann, 2008). Los niveles de anticuerpos se mantienen de forma constante durante la infección por FIV, puesto que los linfocitos B siguen estimulándose y produciendo anticuerpos. Como en otros lentivirus, el virus puede escapar a la acción de estos anticuerpos generando variantes antigénicas (Sellon y Hartmann, 2008; Hosie y col., 2009). Solamente al final de la enfermedad se produce un descenso del nivel de anticuerpos debido a la inmunosupresión (Pedersen y col., 1987). Por tanto la aparición de anticuerpos no se relaciona con una curación de la infección y, al igual que en otros Lentivirus, sólo son indicativas de una infección persistente.

La marcada hipergammaglobulinemia (Flynn y col., 1994; Miro y col., 2007; Levy y col., 2008) es responsable de la formación de inmunocomplejos circulantes que producen lesiones en diferentes órganos (riñones, articulaciones) (Sellon y Hartmann, 2008).

La respuesta celular es más rápida que la humoral, apareciendo en la primera semana post-infección y previo a la aparición de los anticuerpos neutralizantes (Yamamoto y col., 1988; Beatty y col., 1996). Persiste durante todo el periodo asintomático de la enfermedad pero no parece ser capaz de eliminar el virus, ya que los gatos se mantienen infectados de por vida.

La infección por FIV altera la producción de citoquinas por los linfocitos T CD4+_{, CD8}+ _{y macrófagos (Beatty}

y col., 1996; Levy y col., 1998; Paillot y col., 2005), lo que causa un desequilibrio de toda la red de citoquinas, favoreciendo la evolución de la propia enfermedad y la aparición y desarrollo de infecciones secundarias. Las alteraciones más destacables son:

• Fase inicial o asintomática: A pesar de que la respuesta inmunitaria humoral es fuerte, la evidencia actual sugiere que la inmunidad mediada por linfocitos T CD8+ _{y factores solubles, IL-16 entre otros, es}

la responsable de la inhibición de la producción viral temprana después de la infección viral (Crawford y col., 2001). También se han observado incrementos de interferón (IFNγ), factor de necrosis tumoral (TNFα) e interleuquinas -4,-6,-10 y -12 (Lerner y col., 1998; Levy y col., 1998; Liang y col., 2000; Orandle y col., 2000; Ritchey y col., 2001).

• Fases avanzadas: disminuyen los niveles de IL-2, IL-12 e IFNγ (Liang y col., 2000), incrementándose marcadamente los de IL-10 (Levy y col., 1998). Los altos niveles de IL-10 y bajos de IL-12 (incremento del cociente IL-10/IL-12) podrían tener un papel primordial en la patogenia de FIV, ya que son responsables de que haya un cambio de la respuesta de tipo Th1 al tipo Th2, y por tanto, de la menor respuesta celular frente a patógenos secundarios (Levy y col., 2004).

Otra manifestación de las desregulación inmunológica observada en muchos gatos FIV+ es la hipergammaglobulinemia, principalmente por aumentos de IgG, y la formación de inmunocomplejos (Miró y col., 2007). También se han descrito alteraciones en la funcionalidad de neutrófilos y natural-killer (Sellon y Hartmann, 2008).