Genética de los factores neurotróficos y TDAH

Los factores neurotróficos o neurotrofinas son un tipo de proteínas específicas del sistema nervioso con un papel esencial en la supervivencia, diferenciación y proliferación neuronal durante el desarrollo del sistema nervioso central y periférico.

Estas moléculas estimulan el crecimiento axonal e influencian las conexiones con el tejido diana para el establecimiento de las conexiones sinápticas (Connor and Dragunow 1998; Lynch et al. 2007). Además de promover la diferenciación y crecimiento de las neuronas durante el desarrollo y su supervivencia y mantenimiento en el adulto, existen evidencias que sugieren que algunas neurotrofinas juegan un papel esencial en la protección neuronal del sistema nervioso, modulando la plasticidad neuronal necesaria durante el envejecimiento o bajo condiciones traumáticas y degenerativas (Blesch et al. 1998; Hunnerkopf et al. 2007).

La familia de las neurotrofinas está formada por dos grupos diferentes de factores neurotróficos. El primero es una serie de diferentes miembros altamente homólogos que incluyen el factor de crecimiento nervioso (NGF, Nerve Growth Factor) (Thoenen et al. 1987), el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor) (Leibrock et al. 1989), la neurotrofina 3 (NTF3) (Conner et al. 2008) y la neurotrofina 4/5 (NTF4/5) (Hallbook et al. 1991). La neurotrofina 6 (NTF6) y la neurotrofina 7 (NTF7) presentan una elevada homología con las anteriores, pero no se han detectado en humanos. El segundo grupo de factores neurotróficos es mucho más heterogéneo que el primero y está formado por moléculas que pertenecen a la familia de las citoquinas. Se encuentran entre ellas el factor neurotrófico ciliar o (CNTF, Cilliary Neurotrophic Factor), el factor inhibidor de leucemia (LIF, Leukemia Inhibitory Factor), la oncostatina M (OSM) o la interleucina 6 (IL6) (Huang and Reichardt 2001).

Las neurotrofinas actúan mediante la unión a receptores específicos de alta afinidad de la familia de las tirosinas quinasas (NTRKs o TRKs). Así, NTRK1 (o TRKA) es el receptor de alta afinidad de NGF, mientras que NTRK2 (o TRKB) se une a BDNF y NTF4/5 (Klein et al. 1991). A su vez, estos dos receptores reconocen NTF3 como ligando secundario. Por otra parte, NTRK3 (o TRKC) es el receptor específico de NTF3, pero también reconoce a NTF4/5 con menor afinidad y CNTFR es el receptor de la neurotrofina CNTF (Barbacid 1995; Huang and Reichardt 2001). Además, todas las neurotrofinas se unen a un receptor de baja afinidad conocido como p75 (Barbacid 1995; Conner et al. 2008). Cuando los factores neurotróficos se unen a sus receptores NTRKs específicos, se inician cascadas de señalización intracelular que producen cambios transcripcionales como respuesta de la célula diana (Barbacid 1995).

El patrón de expresión de las diferentes neurotrofinas se solapa en algunas regiones del SNC y su acción afecta mayoritariamente a diferentes subpoblaciones neuronales. Así, la expresión del NGF está restringida al hipocampo y al neocórtex y actúa sobre neuronas colinérgicas del prosencéfalo baso que proyectan al hipocampo y a la corteza (Thoenen et al. 1987). BDNF se expresa de forma abundante en el hipocampo, neocórtex, amígdala, cerebelo e hipotálamo, manteniendo la supervivencia y diferenciación de las neuronas colinérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, serotoninérgicas, GABAérgicas y neuropeptídicas del hipotálamo (Akbarian et al. 2002; Hunnerkopf et al. 2007; Monteggia 2007; Yamada et al. 2002). NTF3 se expresa casi de forma ubicua en el SNC, mayoritariamente en la corteza, hipocampo, tálamo y cerebelo, y se encarga de la supervivencia de las neuronas noradrenérgicas (Zhou and Rush 1994). Finalmente, NTF4/5 se expresa en hipotálamo, neocórtex, cerebelo y núcleos del tálamo y su función es muy similar a la de BDNF (Friedman et al. 1998).

B. Los factores neurotróficos, sus receptores y el TDAH

El interés por el estudio de las neurotrofinas en el TDAH se deriva principalmente por las funciones que tienen estas proteínas en el SNC, ya que el TDAH es un trastorno del neurodesarrollo. Por otra parte, existen evidencias que relacionan a las neurotrofinas con el trastorno, derivadas de los estudios con modelos animales, farmacológicos y de genética molecular. En los primeros, se ha observado que ratones knockout heterocigotos para el gen BDNF (-/+) muestran déficits de aprendizaje, agresividad, ansiedad y una conducta de hiperactividad locomotora, cuando se comparan con ratones sin la ausencia parcial del gen (Kernie et al. 2000; Lyons et al. 1999; Monteggia et al. 2007; Rios et al. 2001). Por otra parte, la disminución de BDNF en cerebros de ratones se ha asociado a una alteración de la función del hipocampo, de forma que la pérdida de la neurotrofina durante estadios iniciales del desarrollo genera un fenotipo con marcada hiperactividad y alteraciones del aprendizaje (Monteggia et al. 2004; Tsai 2007). En un estudio se han observado diferencias de género en los comportamientos hiperactivos y depresivos en ratones knockout homocigotos condicionados para el gen BDNF (-/-), en los cuales el gen fue inactivado

de forma selectiva en el prosencéfalo (Monteggia et al. 2007). En modelos animales también se ha observado que la infusión crónica de BDNF o NTF3 en la sustancia negra produce alteraciones de la actividad locomotora y en el comportamiento rotatorio, mientras que la administración intracerebral de NGF o BDNF induce una activación motora y un descenso de la locomoción, respectivamente (Kobayashi et al. 1997; Martin-Iverson et al. 1994; Shen et al. 1994). Finalmente, los ratones knockout heterocigotos para el gen BDNF (-/+) presentan una transmisión dopaminérgica alterada, exhibiendo una menor respuesta a la administración de cocaína (Dluzen et al. 2001; Hall et al. 2003).

Las evidencias farmacológicas también remarcan la importancia de los factores neurotróficos en la etiología del TDAH. Los medicamentos empleados en el tratamiento del trastorno, psicoestimulantes y fármacos antidepresivos, modulan la expresión del gen BDNF y de su receptor específico NTRK2 (Banerjee et al. 2009; Meredith et al. 2002; Meredith and Steiner 2006; Nibuya et al. 1995). Además, BDNF, NTF3, y CNTF pueden ejercer sus efectos a través de la relación directa con otros sistemas de neurotransmisión implicados en el TDAH, como el dopaminérgico, serotoninérgico y el noradrenérgico (Hall et al. 2003; Martin-Iverson et al. 1994; Tsai 2007).

Por lo que respecta a los resultados en genética molecular, los estudios de asociación familiar y los basados en muestras poblacionales muestran una relación entre los factores neurotróficos y el TDAH. Se ha observado una asociación entre el trastorno y los polimorfismos rs6265 y -270C>T del gen BDNF, además de una asociación nominal con el polimorfismo rs6330 del gen NGF (Kent et al. 2005; Syed et al. 2007; Xu et al. 2007). Otros trabajos no han encontrado evidencias de la participación del gen BDNF o de diferentes neurotrofinas (Friedel et al. 2005; Kim et al. 2007a; Lee et al. 2007; Schimmelmann et al. 2007; Syed et al. 2007). En un estudio de asociación familiar reciente, se observó una relación significativa entre el gen BDNF y la situación socioeconómica y el TDAH, poniendo de manifiesto nuevamente, la importancia de la interacción gen-ambiente en los estudios de genética molecular (Lasky-Su et al. 2007). A parte de los estudios de asociación, se ha descrito en un paciente portador de un solo alelo del gen BDNF a causa de una inversión cromosómica, hiperactividad y alteraciones de la memoria, lenguaje, atención y de las habilidades numéricas,

mientras que una mutación de novo en el gen NTRK2 se ha asociado a un fenotipo grave de obesidad, retraso en el desarrollo, alteraciones en la atención, memoria y aprendizaje (Gray et al. 2006; Yeo et al. 2004).

Se han publicado dos trabajos con muestras de pacientes adultos que han estudiado la relación con los factores neurotróficos. En el primero de ellos se evaluó mediante un estudio de asociación familiar con 80 tríos (paciente adulto y sus padres biológicos) y una réplica con un estudio caso-control (120 adultos con 81 controles emparejados), la asociación entre el TDAH y cinco polimorfismos del gen BDNF y dos del gen LIN-7 (Lanktree et al. 2008). En este trabajo el 94% de los sujetos eran de origen caucásico Los autores reportaron una asociación significativa con los polimorfismos y haplotipos de los dos genes estudiados. El segundo estudio reclutó una muestra de 143 pacientes caucásicos masculinos definida como de alto riesgo, ya que habían sido derivados a un instituto forense para realizar una evaluación psicopatológica (Conner et al. 2008). De los sujetos evaluados, 55 presentaban criterios de TDAH en la infancia y de éstos 37 (67,3%) continuaban manifestando el trastorno en la edad adulta. Se llevó a cabo un estudio de tipo caso-control entre las puntuaciones de los cuestionarios de TDAH en la infancia y la edad adulta y seis polimorfismos tipo SNP de los genes estudiados (NTF3, NTRK2, NTRK3, BDNF y p75). No se observó una asociación significativa entre los polimorfismos y las puntuaciones del TDAH. Únicamente el polimorfismo rs6332 del gen NTF3 mostró una tendencia de asociación positiva entre el alelo A y el incremento en las puntuaciones de las escalas infantiles y en la edad adulta del TDAH.