La HIC primaria

1.2.6.1. Definición y etiología

La HIC espontánea primaria representa un 15-30% de todos los ictus y afecta a más de 2 millones de personas en todo el mundo (Qureshi et al., 2009; Ribo y Grotta, 2006). Es la HIC más común y representa al menos el 80-85% de todos los casos de HIC. Según la localización del sangrado y el origen que causa la rotura del vaso, existen dos etiologías de la HIC primaria, asociada a la hipertensión o de origen amiloide:

1.2.6.1.1. Hipertensiva (HIC-HTA)

La HTA es la causa más frecuente de HIC, y se estima que es la etiología causante en el 70-90% de los casos de ictus hemorrágico. Se considera que un paciente es hipertenso cuando tiene una historia de uso de fármacos antihipertensivos o una PA alta (sistólica ≥140 o diastólica ≥90 mm Hg). La mayoría de las HIC-HTA se producen en los ganglios basales, el tálamo, cerebelo y la sustancia blanca subcortical - estructuras irrigadas profundas, principalmente arterias perforantes (Mohr et al., 1978). Aunque en menor incidencia, la angiopatía hipertensiva puede ser también la causa de HIC de localización lobar, (Broderick et al., 1993), afectación más característica de la AAC como se verá más adelante. La hipertensión crónica induce un estrés mecánico constante en las arteriolas cerebrales, que lleva a la hiperplasia de las células del músculo liso induciendo su degeneración, siendo más susceptibles las zonas de bifurcación (Godoy et al., 2015). La patogenia HTA implica la degeneración de la pared de pequeñas arterias y arteriolas, con necrosis fibrinoide, formación de microaneurismas y lipohialinosis (oclusión de arterias profundas), provocando así una disfunción vascular y la rotura del vaso (Fisher, 1973; Araki et al., 1978).

1.2.6.1.2. Angiopatía amiloide cerebral (HIC-AAC)

La AAC es una enfermedad que se define como la deposición de proteína amiloide, en la mayoría de casos péptido beta-amiloide (Aβ), en la pared de vasos corticales cerebrales y leptomeningeos, arteriolas, capilares, y raramente en venas (Vinters, 1987). La forma más grave de AAC se asocia con cambios vasculopatogénicos, rotura de los vasos y hemorragia cerebral (Vinters, 1987). Aunque en el capítulo 3 de la presente tesis se hablará más extensamente sobre la síntesis y metabolismo del la proteína más comúnmente acumulada (péptidos Aβ procedentes del procesamiento de la proteína APP (amyloid precursor protein), cabe decir que existen otras formas de AAC que se producen por el depósito de proteínas como ABri (amyloid-Bristish protein), PrP (Prion Protein), cistatina C, gelsolina o transtiretina, y que pueden ser formas familiares de esta enfermedad dando lugar a eventos hemorrágicos en edad temprana (Yamada, 2000). De hecho, a pesar de que la AAC puede ser hereditaria como un trastorno autosómico dominante, la forma más común es la forma esporádica asociada a la edad (Woo et al, 2005; Yamada, 2004). En la Figura 4 (capítulo 3), se muestran las mutaciones en el segmento Aβ de la secuencia del gen APP que se ha descrito que también pueden dar lugar a formas de AAC hereditarias.

Entre el 10-20% de las HIC primarias en ancianos son debidas a AAC. La localización del sangrado se presenta, en la mayoría de los casos, en el córtex, unión cortico-subcortical o sustancia blanca subcortical (lobar). Las hemorragias pueden ser grandes y sintomáticas o pueden ser pequeñas, en forma de microsangrados asintomáticos (Greenberg et al., 1998). Los pacientes de HIC-AAC presentan daños importantes en la sustancia blanca asociada con una mayor incidencia de deterioro cognitivo, eventos isquémicos, siderosis superficial cortical, múltiples microhemorragias (Figura 2) y una mayor recurrencia hemorrágica con tasas de hasta un 23% por año (Yamada, 2000; Greenberg et al, 2004; Hanger et al., 2007).

Por desgracia, el diagnóstico definitivo de AAC sólo puede ser realizado por la necropsia del cerebro o biopsia cortical, a pesar de que las manifestaciones clínicas permiten la estimación de un diagnóstico como AAC probable o posible de acuerdo con los criterios de Boston (Knudsen et al., 2003). En personas mayores de 55 años, el diagnóstico de probable HIC de causa AAC se define como la presencia de múltiples y exclusivas hemorragias lobares, corticales o cortico-subcorticales; mientras que, el diagnóstico de posible AAC se establece como una única hemorragia lobar, sin otra causa que explique la HIC. Por último, los microsangrados, la siderosis superficial y los espacios perivasculares dilatados observados en RM son otros marcadores importantes en el diagnóstico de la AAC que podrían redefinir los criterios de Boston en un futuro próximo (Linn et al., 2010; Charidimiou et al., 2014).

A parte de las técnicas radiológicas, los depósitos de Aβ vascular se pueden detectar actualmente por tomografía de emisión de positrones (PET) con el radioligando [11C]- Pittsburgh Compound B (PiB) (Ly et al., 2010). Por desgracia, es un método que requiere instalaciones altamente especializadas y un coste muy elevado en la producción del radioligando. Debido a que los neurólogos principalmente disponen de las técnicas de neuroimagen, es de vital importancia encontrar biomarcadores que agilicen y complementen el diagnóstico de manera no invasiva.

Figura 2. Patofisiología de los desórdenes inducidos por la AAC en la unidad neurovascular. A) Representación de

la estructura de una arteria en condiciones fisiológicas o tras la acumulación amiloide; A1) Imagen de la degeneración de las células del músculo liso cerebrovascular por los depósitos de fibras amiloides.A2) Microaneurisma (flecha) y necrosis fibrinoide (*). A3) Engrosamiento de la túnica íntima (flecha) y aspecto de doble vaso (“double barreling”) de la pared vascular (punta de flecha negra). B) Esquema representativo de los efectos cognitivos y patológicos del depósito de Aβ en cerebro. SMC=células del músculo liso; EI= evento isquémico; EH= evento hemorrágico (Adaptado de Yamada, 2015).

1.2.6.2. Biomarcadores de la HIC primaria

En el año 2001, se publicó la definición oficial de marcador biológico o biomarcador, como aquella sustancia característica que puede ser medida de forma objetiva y evaluada como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patológicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica (Biomarkers Definition Working group, 2001).

Existen moléculas plasmáticas que participan en vías como la coagulación, inflamación y apoptosis que se ha demostrado que cambian sus niveles durante la HIC en fase aguda en comparación a controles. Algunas de estas moléculas son la MMP-9 (Abilleira et al., 2003), osteopontina (Acar et al., 2012), la copeptina (Zhang et al., 2012), la leptina (Dong et al., 2010), la proteína Gla de matriz (Acar et al., 2012), el s-Fas (Delgado et al., 2008), la fetuina-A (Acar et al., 2012) o la actividad oxidasa de la proteína de adhesión vascular 1 (VAP1/SSAO;Vascular Adhesion Protein-1/Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase) (Hernández-Guillamon, et al. 2012a). Por otro lado, otros estudios han propuesto biomarcadores para diferenciar el tipo de ictus, isquémico o hemorrágico, como son la proteína acídica fibrilar glial (GFAP, glial fibrillary acidic protein) (Dvorak et al., 2008; Undén et al., 2009), la proteína glial S100 de unión al calcio (S100B, S100 calcium binding protein B (Montaner et al., 2012) y el receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE,Receptorfor Advanced Glycation Endproducts)(Montaner et al., 2012), la proteína de unión al renitol (RBP4, Retinol binding protein 4) (Llombart et al., 2015) o los niveles de proteína C reactiva (hs-CRP, high-sensitivity C reactive protein) (Roudbary et al., 2011).

Aún así, hasta la fecha no existen biomarcadores propios de AAC o HIC hipertensiva que por su patrón de expresión nos permitan diferenciarlas. En este sentido, diferentes grupos han intentado seguir el Aβ vascular analizando sus niveles en muestras biológicas de pacientes con AAC. De hecho, se han encontrado niveles más bajos de Aβ(1-40) y Aβ(1-42) en líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes de AAC que en controles sanos o pacientes con EA. En cambio, se ha detectado que los pacientes con AAC presentan niveles de Tau total y Tau fosforilada en LCR por debajo de los encontrados en EA, pero por encima de sujetos control (Verbeek et al. 2009; Renard et al. 2012). En cuanto a marcadores circulantes en plasma, los resultados encontrados referentes a los niveles de Aβ(1-40) y Aβ(1-42), han sido más dispares entre estudios (Greenberg et al., 2000; Hernández-Guillamon et al., 2012b) y no se ha conseguido encontrar diferencias significativas en plasma de pacientes en fase aguda que han sufrido una HIC primaria de origen AAC o HTA (Greenberg et al., 2000).

Por lo tanto, hasta la fecha, no existen buenos biomarcadores que nos permitan diferenciar entre HIC primarias. La necesidad de encontrar biomarcadores específicos para enfermedades difíciles de diagnosticar y pronosticar, como es el caso de la HIC de origen amiloide, son de vital importancia para la prevención y el manejo de la enfermedad, así como para establecer su pronóstico y en el futuro intentar evitar la elevada recurrencia hemorrágica de algunos de los pacientes que la padecen. El aporte de biomarcadores junto con la neuroimagen podría ayudar al diagnóstico en etapas tempranas de la enfermedad, y así encontrar tratamientos preventivos y mejorar la monitorización de futuras terapias. Además, encontrar biomarcadores de AAC incrementaría la seguridad de los anticoagulantes en pacientes de edad avanzada (actualmente tratamiento contraindicado en la AAC). Así pues, el descubrimiento de nuevos biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de HIC primaria va a ser uno de los principales objetivos de esta tesis.