Importancia de SOX11 como marcador del MCL

SOX11, uno de los 13 genes diferencialmente expresados entre MCL convencional e indolente, es un factor de transcripción que en condiciones normales está involucrado en la neurogénesis embrionaria y en la remodelación tisular. Se ha demostrado la ausencia de su expresión en el cerebro adulto y en muchos otros tejidos adultos como son el bazo, el timo, la próstata, los testículos, los ovarios, el intestino delgado, el colon, los leucocitos de sangre periférica, el corazón, el cerebro, la placenta, el pulmón, el hígado, el músculo esquelético, el riñón y el páncreas (Jay et al., 1995). Recientemente, SOX11 se ha encontrado sobreexpresado en neoplasias linfoides como en MCL (Fernàndez et al., 2010; Ek et al., 2008) y en gliomas malignos (Weigle et al., 2005).

Inicialmente, en un estudio de SOX11 en neoplasias linfoides se observó que su expresión se localizaba específicamente en el núcleo de las células del MCL pero era negativo en otros linfomas y en todos los tejidos linfoides benignos (Ek et al., 2008). En un estudio posterior, la expresión nuclear de SOX11 se encontró en la mayoría de casos de leucemia/linfoma linfoblástico B y T, y en un tercio de los BL pediátricos, y una expresión muy débil en algunos casos de HCL (Dictor et al., 2009). Más adelante, se examinó SOX11 en 211 casos de neoplasias B por IHQ, y evaluó su asociación con la t(11;14) y la sobreexpresión de ciclina D1 (Chen et al., 2010). La tinción nuclear de SOX11 en MCL se observó en el 95% de los casos y dos de los tres casos negativos para SOX11 eran positivos para la t(11;14). Todos los otros linfomas B mostraron tinción variable citoplasmática pero no nuclear. La tinción nuclear de SOX11 fue totalmente negativa en muestras de mieloma múltiple (MM) en los que se incluían casos con la t(11;14). Por otro lado, se observó expresión nuclear intensa de SOX11 en el 50% de los casos de HCL, y estos mismos casos mostraban sobreexpresión de ciclina D1. El otro 50% sin expresión de ciclina D1 mostró un patrón granular de SOX11 exclusivamente citoplasmático (Chen et al., 2010). Con estas observaciones, se pudo hipotetizar que la expresión nuclear de SOX11 en la HCL parece estar relacionada con la expresión de ciclina D1, pero es independiente de la presencia de la t(11;14).

2.7.1.

Características del gen SOX11

El gen SOX11 consta solamente de un exón, se encuentra localizado en el cromosoma 2 (2p25.3), y es uno de los alrededor de 20 genes de la familia SOX identificados en humanos.

Los genes SOX (SRY-related HMG box) contienen un dominio high movility group (HMG) box que fue identificado por primera vez en el gen SRY, sex-determining region del cromosoma Y (involucrado en la determinación del sexo). Los genes SOX codifican para un grupo de factores de transcripción (Figura 15) que se unen al surco menor del DNA. Gracias a su dominio HMG, tienen una gran afinidad y especificidad de unión al DNA al interaccionar con muchos tipos de factores de transcripción. Además, debido a su estructura conformacional (3 hélices alfa en forma de L y una hélice beta N terminal), el dominio HMG es capaz de doblar la hélice del DNA aumentando la accesibilidad de proteínas, y confiriendo así a los genes SOX un papel único y crítico en el ensamblaje de promotores transcripcionales (Lefebvre et al., 2007). Los genes SOX

pertenecen a una superfamilia de genes caracterizada por una secuencia homóloga que está altamente conservada en los eucariotas (Wegner et al., 2007). En general, juegan un papel crítico en la determinación del destino celular y en la diferenciación en muchos procesos como son la diferenciación del sexo, la formación del esqueleto o el mantenimiento de las células en estadios desdiferenciados (Wegner et al., 2007; Kiefer et al., 2007; Lefebvre et al., 2007). Se dividen en 8 grupos (A-H), según su grado de homología dentro y fuera del domino HMG.

Figura 15. Esquema de la proteina SOX11 (441 aminoácidos) y sus dominios funcionales. El dominio de unión al DNA es el HMG box, y la TAD es el dominio de transactivación.

SOX11 pertenece al subgrupo C, el cual contiene tres miembros: SOX4, SOX11 y SOX12. Estos tres genes se coexpresan en progenitores neuronales embrionarios y en células mesenquimales de muchos órganos en desarrollo (Dy et al., 2008; Penzo-Méndez et al., 2010). Ambos, SOX11 y SOX4 están intensamente expresados en la mayoría de meduloblastomas, oligodendriomas anaplásicos y glioblastomas (Lee et al., 2002; Weigle et al., 2005), y juegan un papel importante en desarrollo de procesos neuronales y cardíacos, pero su función molecular así como la función de SOX12 aún es desconocida.

Se han realizado estudios funcionales en ratones, y en cultivos celulares primarios que han observado la dependencia de SOX11 en la supervivencia neuronal y el crecimiento de neuritas (Jankowski et al., 2006). El papel de SOX11 en la remodelación tisular también se ha estudiado

en modelos murinos con SOX11 inactivo que han mostrado varias malformaciones, indicando que SOX11 es importante para la remodelación tisular y que las mutaciones de SOX11 en humanos podrían estar asociadas a síndromes relacionados con malformaciones (Sock et al., 2004).

SOX4, miembro del mismo grupo que SOX11, es el único gen de la familia de SOX del que se conoce un papel importante en el desarrollo temprano de células B y T (Wetering et al., 1993; Schilham et al., 1996). El desarrollo de células B se bloquea en el estadio pro-B en los ratones deficientes en SOX4 (Schilham et al., 1996). A pesar de la similitud de SOX4 y SOX11, con un 55% de identidad a nivel de aminoácidos dentro del dominio TAD del C-terminal, y el 86% de identidad en el dominio de unión al DNA HMG box, su papel en linfopoyesis aún no se conoce.

Se ha demostrado también que los cambios epigenéticos pueden ser responsables de la modulación de la expresión de SOX11 en MCL, algunas ALL y en algunos casos de BL. La desregulación de la expresión de SOX11 está asociada a la hipometilación del DNA y a la presencia de marcas de histonas activantes (H3K9/14Ac y H3K4me3). En cambio, la represión está asociada a marcas de silenciamiento de las histonas H3K9me2 y H3K27me3 independientemente de la presencia o ausencia de metilación en el promotor del gen (Vegliante et al., 2011).