El proceso de control/eliminación de los nematodos gastrointestinales en el hospedero resulta de la participación de mecanismos celulares y humorales mediados por diferentes reguladores químicos como las citocinas (Balic et al., 2000; Meussen et al., 2005). La eficacia de estos mecanismos está influenciada por la edad de los animales (McClure et al., 1998, 2000; Emery et al., 2000; Macaldowie et al., 2003), la etapa fisiológica (Houdijk et al., 2001; Hoste et al., 2005), la genética (Chauhan et al., 2003; Terefe et al., 2007), el parásito en cuestión (Macaldowie et al., 2003) y las condiciones ambientales predominantes (Balic et al., 2000; McClure et al., 2000; O`Connor et al., 2006, 2007).
La inmunidad contra los nematodos gastrointestinales puede ser innata o adquirida.
La inmunidad innata es aquella con la que cuenta el individuo desde su nacimiento (De Veer et al., 2007). Recientemente se ha reconocido la importancia de este fenómeno ya que dependiendo de la fortaleza del mismo se logra una inmunidad adquirida efectiva (Puledran y Ahmed, 2006).
La inmunidad adquirida (adaptativa) se refiere a la inmunidad que los animales manifiestan después de una exposición continua al antígeno (De Veer et al., 2007). La eficacia de la respuesta es mayor en los animales adultos (McClure et al., 2000). Los terneros son más susceptibles a las infecciones con nematodos gastrointestinales, pero con el tiempo llegan a desarrollar una inmunidad importante. Sin embargo, esta categoría presenta las infecciones más severas y expresa los peores efectos patológicos de la infección, presentando también los mayores conteos de huevos por gramo de materia fecal (hpg) (Aguilar-Caballero
et al., 2008).
Conforme se desarrolla la protección inmune, los animales desarrollan las siguientes habilidades:
1) eliminación de las larvas ingeridas (de 5 a 7 semanas de exposición continua); 2) reducción de la fecundidad de las hembras parásitas (10 a 12 semanas de exposición);
3) expulsión de parásitos adultos (después de 16 a 20 semanas) (Balic et al., 2000; Aguilar-Caballero et al., 2008).
Mecanismos de acción contra los nematodos gastrointestinales Según Hendawy (2018) existen diferentes mecanismos de acción:
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inmunidad de la mucosa gastrointestinal: el tracto gastrointestinal está cubierto con mucus, el cual es considerado como la primera línea de defensa contra los nematodos gastrointestinales. Este mucus está formado por moléculas de alto peso, glicoproteínas y mucina. Los vermes deben vencerla para llegar a las células epiteliales. Una vez que las larvas logran atravesar, pierden su vaina protectora y mudan a L4 y L5. Como consecuencia de la injuria en el tejido intestinal, se producen interleuquinas (IL) 25 y 33, las cuales estimulan la producción de IL 5; IL 9 e IL 13, que a su vez induce hiperplasia de los macrófagos y la producción de citoquinas por parte de los linfocitos helper 2. Además, las células epiteliales secretan galectinas, las cuales son moléculas de unión de carbohidratos, que afirman la adhesión celular a la superficie del nematodo y la interacción con el moco, dificultando de esta manera la movilidad de la larva. Además se activa la vía alternativa del complemento (por los antígenos larvarios) y algunas opsoninas de unen a su superficie. Así C3a y C5a, que son péptidos quimiotácticos se generan y producen el reclutamiento de eosinófilos al sitio de infección y se induce así la respuesta inflamatoria;
células presentadoras de antígeno y reconocimiento de los mismos: las células dendríticas y los macrófagos son células de la inmunidad innata y se las conoce como células presentadoras de antígeno (CPA). Ellas inician la respuesta y ligan la respuesta innata con la adaptativa. La fagocitosis se inicia con la activación de las células dendríticas y los macrófagos vía IFN-y. Simultáneamente, las CPA expresan receptores tipo toll, los cuales reconocen antígenos moleculares asociados a patógenos y el complejo mayor de histocompatibilidad II presenta los antígenos. Existen dos tipos de macrófagos activados: macrófagos “killer”, que son activados por el IFN-y e inducen un proceso inflamatorio y liberan factor de necrosis tumoral, IL 1; IL 6; IL8 e IL12 más citocinas quimiotácticas que atraen eosinófilos al sitio de infección; y los macrófagos activados por la IL4 e IL13 reparan los tejidos por la estimulación de la liberación de IL10 (antiinflamatoria);
rol de los eosinófilos: la eosinofilia es una consecuencia típica de la infección por parásitos. Los eosinófilos activados liberan IL4; IL5; IL6; IL10
20 e IL13, por lo tanto regulan a las células B para la diferenciación hacia la producción de inmunoglobulina (Ig) E. Varias quimiocinas son secretadas por los eosinófilos como la eotaxina-1, que refuerza la infiltración de los mismos y proteínas básicas que regulan los mastocitos, y galectinas que fortalecen la adhesión de las células en la superficie del parásito. Como células efectoras, los eosinófilos desempeñan un papel crucial en la destrucción de los parásitos. La degranulación libera proteína básica principal, proteína catiónica, peroxidasas y neurotoxinas, que afectan las estructuras internas de los parásitos;
rol de los mastocitos de la mucosa y leucocitos: estas células sufren una hiperplasia en las infecciones por nematodos. Los mastocitos tienen en su superficie receptores de unión para Ig E y los gránulos que contienen inducen una hipersensibilidad de tipo I y estimulan la expulsión de los parásitos con histamina, serotonina, proteinasas, prostaglandinas, leucotrienos y bradiquininas. Los mastocitos también liberan citocinas como IL4, IL5 e IL6 que estimulan los nervios del tracto gastrointestinal, regulan la producción de IgA e inducen una respuesta por los linfocitos T helper;
linfocitos T helper 2 y sus citoquinas mediadoras: en una etapa temprana de infección por los parásitos, los linfocitos T helper 1 son estimulados por la IL2 producida por las células dendríticas y los macrófagos. Esta activación de los linfocitos T helper 1 produce el factor de necrosis tumoral α y coordina la respuesta inmune celular. Sin embargo, a medida que avanza la infección, la respuesta se polariza hacia la activación de linfocitos T helper 2. Éstos producen IL3; IL4; IL5; IL9; IL10 e IL13 y coordinan la respuesta inmune contra los helmintos. La IL 13 desempeña un papel en la producción de moco y la regeneración del epitelio intestinal durante las infecciones por nematodos y junto con la IL9 promueven la activación de los mastocitos;
células B: los linfocitos T helper 2 secretan IL4; IL5; IL10 e IL13, las cuales inducen la formación de diferentes isotipos de Ig: IgA; IgE e IgG. La primera de ellas se secreta en la mucosa del intestino y se detecta en el suero de los animales infectados. La producción de ésta se da por parte de la estimulación por parte de los productos de excreción-secreción de
21 los parásitos que resulta en una menor fecundidad y disminución de la longitud de los parásitos.
Así, el reclutamiento de eosinófilos y mastocitos y la producción de IgA; IgE e IgG dan como resultado una respuesta inmunitaria adecuada que distorsiona la supervivencia y el establecimiento de los nematodos.
Manifestaciones de la respuesta inmune
Durante la infección por nematodos gastrointestinales, la inmunidad del hospedador provoca una serie de mecanismos de defensa que desencadenan diferentes manifestaciones de la respuesta inmune (Hendawy, 2018):
falla en la permanencia larval: puede ocurrir un mecanismo de expulsión rápida de las larvas antes de que alcancen su nicho intestinal. Esta rápida expulsión es una manifestación posterior a la hiperplasia de los mastocitos y la activación de los leucocitos. La expulsión retardada ocurre si estas larvas alcanzan su localización intestinal y los responsables de esta expulsión son los infiltrados de eosinófilos y linfocitos. Además ocurre una reducción en la tasa de desarrollo de larvas;
expulsión de los nematodos: en los rumiantes, la expulsión de los nematodos luego de una primoinfección es poco común. El desarrollo de resistencia se da como consecuencia de la exposición repetida a la infección, luego, ante el ingreso de parásitos se desencadena una hipersensibilidad que ocasiona la expulsión de los mismos. A veces, un fenómeno de autocuración ocurre cuando un gran número de larvas ingresan y se desencadena una hipersensibilidad de tipo I, con aumento de la IgE y del pH abomasal;
cambios en la morfología: estos cambios se manifiestan como una reducción de la legüeta vulvar y la longitud reducida de O. ostertagi, T.
circumcincta y H. contortus. La longitud puede deberse a un crecimiento
inhibido, a una expulsión selectiva de parásitos grandes o al encogimiento de las lombrices durante la infección;
disminución de la fecundidad: la producción de IgA es un mecanismo importante para controlar la fecundidad de las hembras. Se reduce el número de hpg en materia fecal tanto en hembras de Ostertagia como de
22 Estrategias de los parásitos para evadir la respuesta inmune
Uno de los mecanismos es la evasión a la memoria inmunológica que desarrolló el hospedador. Éste puede generar una respuesta inmunitaria específica contra una variante común del tegumento del nematodo, pero éste puede manifestar un cambio y evadir esta respuesta. Además, la mayoría de los estadios larvales tempranos presentan una rápida muda en su nicho intestinal para evolucionar a su estadío de madurez (1 a 5 días). Este cambio rápido restringe las estrategias especializadas del sistema inmunitario del hospedador (Hendawy, 2018).
Las cistatinas son inhibidores de las cisteínas proteasas (tienen efecto inmunomodulador) que secretan los nematodos para detener la acción de las cisteínas proteasas o para aumentar la producción de IL10 (antiinflamatoria). Además regulan de manera negativa la respuesta de los linfocitos T helper 2. También producen un componente específico (ES-62) que interrumpe los mecanismos efectores y lleva a una menor infiltración de eosinófilos, menor hiperplasia de mastocitos y menor proliferación de células B y T (Hendawy, 2018).
En la práctica, la inmunidad genera posibilidades adicionales en el control de los nematodos internos con alcance en la epidemiología de la enfermedad y en el manejo de las pasturas con distintos niveles de infectividad (Figura 10) (Steffan
et al., 2012).
Figura 10. Curva estereotipada de excreción de huevos en materia fecal de bovinos a pastoreo en la Pampa Húmeda (Steffan et al., 2012).
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