1.2 La oleoil estrona
1.2.4 Interacciones hormonales de la oleoil estrona
El tratamiento intravenoso con OE en ratas hembra incrementa los niveles plasmáticos de corticotropina (ACTH) y de corticosterona a partir del sexto día de tratamiento, coincidiendo con el momento en el que la ingesta se empieza a recuperar y el peso corporal se estabiliza 101. También se observa un incremento de los niveles hipotalámicos de hormona liberadora de corticotropina (CRH), pero éste es posterior al aumento de ACTH
102.
En ratas hembras la administración de OE, tanto intravenosa como oral, disminuye la capacidad de unión de la globulina fijadora de corticoesteroides (CBG) plasmática 103, por lo que incrementa la fracción de corticosterona libre y con ello la actividad glucocorticoide. La caída de la actividad CBG coincide con una disminución de la expresión de la CBG en el hígado 104. En este mismo modelo de rata la administración oral de OE incrementa la expresión y la actividad hepática de la enzima 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11-β-HSD1) 105 que incrementa localmente la actividad glucocorticoide al potenciar la formación de la forma más activa (corticosterona a partir de 11-dehidrocorticosterona).
En ratas adrenalectomizadas (ADX), el tratamiento con OE intravenoso acentúa la disminución de la ingesta de un 30% (OE) a un 70% (ADX-OE) y la disminución del peso corporal del 3% (OE) al 16% (ADX-OE) en una semana 106. Además estas ratas no sólo pierden grasa, sino que también movilizan proteína, agotan las reservas de glucógeno hepático y son hipoglucemicas. En el caso de las ratas adrenalectomizadas tratadas con OE por vía oral los efectos no son tan marcados sobre el peso, pero el análisis de la
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composición corporal indica que la pérdida de lípidos se potencia 107. Esto indica que los glucocorticoides juegan un importante papel modulador de los efectos de la OE, protegiendo las reservas energéticas de acuerdo con su papel amortiguador sobre los efectos de los agentes que tienden a modificar el balance energético 108.
La adrenalalectomía por si misma ya disminuye la ingesta, el peso y el lípido corporal de las ratas, y hay que tener en cuenta que esta técnica drástica no sólo impide la síntesis y secreción de los glucocorticoides sino que también afecta a los mineralocorticoides, la deshidroepiandrosterona y parte de las catecolaminas. Probablemente, es por esta razón que el tratamiento con OE a ratas adrenalectomizadas a las que se les administra niveles fisiológicos de corticosterona no disminuye el lípido corporal 107.
La administración de glucocorticoides en paralelo con el tratamiento con OE inhibe los efectos de la OE disminuyendo los lípidos del tejido adiposo, y también provoca la pérdida del efecto del OE sobre el apetito y la sensibilidad a la insulina 107. El efecto antagónico de los glucocorticoides y la OE hace que la administración combinada de altas concentraciones de ambas hormonas de lugar a una paradójica acumulación neta de lípidos
107. Así, un incremento de los niveles de glucocorticoides, incluso dentro del rango fisiológico, o inducido por el estrés, podrían bloquear los efectos adelgazantes de la OE.
Oleoil estrona y hormonas sexuales
Los estrógenos y los andrógenos juegan un importante (aunque en gran parte aún no bien conocido) papel en el control del metabolismo energético. Los andrógenos ejercen efectos anabólicos que protegen la proteína corporal, y favorecen la sensibilidad a la insulina 109. Por su parte, los estrógenos afectan a la distribución de la grasa corporal 110 e inciden en el control de la homeostasis de la glucosa 111. Las mujeres además, gracias a sus niveles de estrógenos, están más protegidas de las enfermedades cardiovasculares que los hombres, aunque sólo hasta la menopausia 112. Los estrógenos ejercen, además, otros efectos beneficiosos para el sistema circulatorio como son sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes 113.
Los estrógenos ejercen una amplia gran variedad de acciones en diversos tipos celulares, que se desarrollan mediante diferentes mecanismos de señalización. Una vez activados, los receptores clásicos de estrógenos ERα y ERβ, actúan como factores de transcripción mediante su unión al promotor de sus genes diana. Los estrógenos además se pueden unir a otros receptores de membrana tipo GRP30 o a canales de iones, iniciando cascadas de señales cuyos efectos son más rápidos y que en muchos casos también modulan la actividad transcripcional 114. Estos receptores no clásicos de membrana están caracterizados por un perfil farmacológico diferente al de los receptores ERα y ERβ, no uniendo al antiestrógeno ICI182,780 115.
El tejido adiposo es sexualmente dimórfico en humanos, con diferencias específicas ligadas al sexo en cuanto a la distribución de la grasa corporal, pero también en cuanto a la
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funcionalidad y respuesta metabólica del tejido 116. A partir de la adolescencia el porcentaje de grasa corporal empieza a ser más elevado en mujeres que, además, presentan una mayor proporción de grasa gluteo-femoral subcutánea y menos grasa visceral que los hombres. En las mujeres post-menopáusicas aumenta la grasa intra-abdominal y la resistencia a la insulina, efecto que se revierte en parte mediante terapia hormonal sustitutoria 117. Es difícil determinar con precisión el papel real de los estrógenos sobre el peso corporal en condiciones de normalidad. Su déficit se asocia a menudo a un incremento de peso, pero el hecho de que las hembras tengan un porcentaje más alto de grasa podría sugerir que los estrógenos contribuyen a la acumulación de ésta.
Las ratas ovariectomizadas, los ratones knout-out para el receptor de estrógenos α (αERKO) y los ratones knout-out para la aromatasa (ArKO) presentan un fuerte incremento del peso corporal comparados con sus controles intactos 118-120. Por otro lado, se ha descrito que la administración de estrógenos limita la deposición de grasa corporal, aunque el efecto de la administración de estrógenos exógenos en cuanto al peso y a la adiposidad corporal depende de varios factores, como la especie, el sexo y la edad, la forma química del estrógeno, la dosis administrada, la vía de administración y la duración del tratamiento. En todo caso, los efectos de la administración intravenosa de β-estradiol a ratas respecto la pérdida de peso corporal es menos marcada que la inducida por la OE 74. En la mujer los estrógenos se sintetizan principalmente en los ovarios a partir del colesterol en respuesta a la estimulación por gonadotrofinas. Los estrógenos también se forman por aromatización de andrógenos en el tejido adiposo, la glándula mamaria, la piel, el hueso y otros tejidos 121. Tras la menopausia, la síntesis ovárica de estrógenos disminuye, con lo que la mayor parte de los estrógenos se forman en el tejido adiposo por aromatización de la androstenediona sintetizada en las glándulas adrenales.
En humanos el β-estradiol y la testosterona (pero no otros estrógenos, como la estrona, y andrógenos) circulan en parte unidos a globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), y con menor afinidad por otras proteínas plasmáticas 122, salvo una fracción libre (no unida a proteínas) que es considerada la concentración realmente activa de éstos. De esta manera los niveles de SHBG determinan la disponibilidad de las hormonas sexuales.
En los roedores no hay SHBG, aunque en el testículo existe una proteína transportadora de testosterona 123, y las hormonas sexuales circulan en gran parte unidas a proteínas de baja afinidad, como la albúmina.
La estrona y el estradiol son interconvertibles mediante la acción de las 17β-HSD en sus distintas isoformas 124, pero su actividad biológica es muy diferente, por lo que el efecto biológico de los estrógenos depende en gran medida de su forma química, y ésta a su vez, de las posibles diferencias en cuanto su transformación metabólica.
La hidrólisis de la OE libera estrona, y es por ello por lo que su administración induce un incremento secundario de los niveles de estradiol circulantes, aunque su formación es
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mucho más limitada que la de estrona-sulfato, el principal metabolito circulante de la OE tras su administración oral 100, y que probablemente constituye la principal forma en la que la estrona es eliminada.
1.2.5 Modos de administración de la oleoil estrona y sinergias con otros fármacos