Interleucina-­‐1 (IL-­‐1) y Factor de Necrosis Tumoral 49

La Interleucina 1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son citocinas pluripotenciales que poseen estructuras diferentes. A pesar de que se unen a receptores celulares diferentes, sus variados efectos biológicos son coincidentes. Al inyectar IL-1 o TNF recombinantes en seres humanos se han observado múltiples efectos como fiebre, cefalea, anorexia, aumento de la concentración plasmática de nitrato, hipotensión arterial, neutrofilia,

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neutropenia transitoria, aumento de la concentración plasmática de proteínas de fase aguda, hipoferremia, aumento de la concentración plasmática de interleucinas 6 y 8 (IL-6 e IL-8), hipercortisolemia y aumento de la concentración plasmática de ACTH. Más específicas son el aumento del número de plaquetas por parte de la IL-1 y el edema pulmonar, las lesiones hepatocelulares y la activación de las cascadas de la coagulación observadas tras la administración, en este caso, de TNF.

A través de su capacidad de activación de los linfocitos T, la IL-1 y el TNF son capaces de estimular todos los tipos de respuestas inmunitarias celulares y humorales, además de activar los macrófagos e inducir la expresión de otras citocinas y mediadores.

La IL-1 es sintetizada por una gran variedad de tipos celulares como los macrófagos, los monocitos, los linfocitos B y T, las células “Natural Killer” o NK, queratinocitos, células endoteliales, fibroblastos y enterocitos. Entre los compuestos que pueden inducir su síntesis cabe destacar algunos productos de la pared celular de los microorganismos, como el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas o el ácido lipoteicoico de las grampositivas. También estimulan su producción otras citocinas como el TNF y la misma IL-1.

La IL-1 es un mediador inflamatorio de los de mayor potencia conocida. La inoculación de esta sustancia en voluntarios sanos en cantidades tan pequeñas como 1 ng/kg provoca síntomatología observable. Algunos de sus efectos fisiológicos ocurren por activación de la biosíntesis de otros mediadores

inflamatorios como la prostaglandina E2 (PGE2) y el óxido nítrico (NO). Y tan sobresaliente es su capacidad de producir fiebre en el organismo que es llamada, además, pirógeno leucocitario o pirógeno endógeno, siendo necesaria una ínfima cantidad de ésta, prácticamente indetectable, de unos pocos nanogramos, para alcanzar efecto pirógeno. De esta manera, cuando las bacterias o sus productos de degradación están presentes en los tejidos o en la sangre, son fagocitados por los leucocitos sanguíneos, los macrófagos tisulares y los linfocitos que, tras la digestión, liberan IL-1. La IL-1, en cuestión de unos 8-10 minutos, aumenta la temperatura corporal de modo significativo. Varios experimentos sugieren que esta sustancia induce la reacción febril mediante una creciente expresión de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2) en muchos tipos celulares, obteniendo una producción aumentada de la PGE2 que actuaría a nivel del hipotálamo. Así, por ejemplo, este incremento en la producción de PGE2 en el sistema nervioso central mediado por IL-1 provoca hipertermia que puede ser bloqueada mediante la administración de inhibidores

de la COX como el diclofenaco.36

La IL-1 induce la activación de la enzima sintasa de óxido nítrico inducible

(iNOS)49 _{en las células musculares lisas de las paredes vasculares y otros tipos}

celulares, lo cual produce un incremento del óxido nítrico (NO), potente vasodilatador en la pared vascular que seguramente tenga un papel fundamental en la hipotensión que produce la IL-1 en el vivo.

Niveles de concentración sérica elevados han sido demostrados en voluntarios sanos tras la inyección de lipopolisacáridos de origen bacteriano y

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en pacientes con shock séptico. No obstante, en sujetos con endotoxemia o incluso en otros estudios del shock séptico los niveles encontrados son relativamente bajos, especialmente si se comparan con los de otras citocinas

como la IL-6 y la IL-8.51

El factor de necrosis tumoral (TNF) se obtuvo inicialmente de animales expuestos al lipopolisacárido bacteriano y se comprobó que era un sustancia sérica capaz de matar a las células tumorales in vitro. Se observó así mismo que una administración de una dosis elevada de TNF inducía en ratones de experimentación un estado letal de shock, similar al producido tras inyección de lipopolisacárido bacteriano y que la inmunización con anticuerpos contra TNF protegía a los ratones frente a la mortalidad provocada por la endotoxina. Se le conoce también con el término extensivo de factor de necrosis tumoral alfa o TNF-α, debido a que posee una estructura parecida a la de otra citosina que inicialmente fue llamada TNF-β y que actualmente se conoce como linfotoxina α.

Aunque tanto los mastocitos, como los queratinocitos y los linfocitos sean capaces de segregarlo, la principal fuente de TNF se encuentra en los monocitos/macrófagos y, a excepción de los hematíes, todas las células

poseen receptores para TNF.44,47 Sus funciones generales prominentes son la

de iniciador de la apoptosis y la de potente mediador proinflamatorio. La cantidad de TNF que se sintetiza en respuesta a un estímulo proinflamatorio depende, en gran parte, de polimorfismos genéticos en las regiones no

diferencias genéticas pueden guardar cierto significado clínico en la evolución de los pacientes a una agresión. Así, por ejemplo, en un estudio basado en pacientes con neumonías adquiridas en la comunidad, se observó que el riesgo de desarrollar shock séptico era mayor en los homocigóticos para el genotipo

que definiríamos como de “mayor secretor de TNF”.52

Dada, pues, la importancia capital de la IL-1 y el TNF como mediadores de la respuesta inflamatoria, se ha considerado la importancia que revestiría la posibilidad de bloquear sus efectos para combatir las alteraciones debidas a una inflamación excesiva o fuera de control homeostático.

Por un lado, los glucocorticoides, como la hidrocortisona y la dexametasona, son, y es ampliamente conocido en medicina, antiinflamatorios de gran potencia. Se ha averiguado que los corticoesteroides inhiben la liberación de TNF e IL-1 por parte de los monocitos y otras células por múltiples mecanismos. En modelos experimentales de sepsis realizados en laboratorio se observa que dosis elevadas de metilprednisolona o dexametasona permiten un aumento de la supervivencia en ratones. Desafortunadamente, al extrapolar estos hallazgos al escenario clínico nos encontramos con la imposibilidad de confirmar dichos efectos beneficiosos de la administración de dosis elevadas de glucocorticoides en pacientes con síndrome de distrés respiratorio del adulto o shock séptico en estudios realizados a finales de los años ochenta y que

hicieron abandonar paulatinamente dicha vía de investigación.53,54 Sin

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poder mejorar la hemodinámica sistémica o la función pulmonar en este tipo de

pacientes.55,56

Los glucocorticoides, dados sus amplios efectos, representan un mecanismo poco selectivo, de todos modos, para bloquear los efectos proinflamatorios mediados por IL-1 o TNF. Paralelo al descubrimiento del modo de actuación y vida de estas citocinas, se han ido desarrollando sustancias químicas capaces de bloquear a éstas o de competir por sus receptores. Desgraciadamente los resultados obtenidos con estos nuevos fármacos antiinflamatorios con respecto a placebo en diferentes estudios clínicos prospectivos han sido decepcionantes en el campo de la sepsis. Por otro lado, sí se ha observado que varios de los fármacos diseñados para neutralizar a alguna de estas dos citocinas fundamentales sí tienen una eficacia clínica en otros escenarios de la inflamación diferentes a la sepsis como la enfermedad de Crohn, el asma grave

o la artritis reumatoide. Un anticuerpo monoclonal anti-TNF, el infliximab,57 está

autorizado por la FDA (Food and Drug Administration) para los pacientes con enfermedad de Crohn y para inhibir la progresión de las lesiones estructurales y mejorar la función física de pacientes con artritis reumatoide muy activa que no han respondido adecuadamente al tratamiento con metrotexato. La misma autorización existe para el uso de adalimumab, otro anti-TNF, en pacientes con artritis reumatoide. El etanercept, otro anti-TNF está autorizado también por la FDA para tratamiento de la artritis psoriásica y se ha observado que es capaz de reducir la hiperreactividad bronquial en el asma grave. Por otro lado, la anakinra, una sustancia anti-IL-1, sola o combinada con otros fármacos guarda

un efecto positivo en la reducción de la sintomatología y de la aparición de

lesiones en los pacientes con artritis reumatoide muy activa.58

La trombosis, en su más clara definición, la formación de un coágulo sanguíneo en el interior de un vaso, es un mecanismo dentro del proceso inflamatorio que permite aislar a los microorganismos invasores dentro de una zona lesionada acotada. La IL-1, la IL-6 y el TNF, de modo predominante aunque también existen otras citocinas que lo favorecen en menor grado, tienen capacidad para favorecer la expresión del factor tisular de tromboplastina o factor III, una glicoproteína de membrana con alta afinidad por

el factor VII de la coagulación59_{, que permite la activación de la vía extrínseca}

de la coagulación. El factor III/Factor VII activado activa a su vez el Factor X, activando a su vez el factor II, la protrombina, conviertiéndolo finalmente en trombina. Por otra parte, estas citocinas inhiben la expresión de trombomodulina en las células endoteliales, un importante inhibidor endógeno

de la coagulación.59