Parcial I 100,842 100,141 100,018 100,489 100,096 99,916 100,033 100,221 100,325 101,263 99,719 100,496 100,181 99,776 101,143 100,648 100,620 99,803 101,013 100,358 100,121 100,842 101,966 100,666 101,332 101,156 101,382 101,070 100,928 100,314 Promedio 100,771 100,498 100,418 DS 0,435 0,691 0,519 AV % 1,044 1,659 1,245 Parcial II 100,595 99,671 100,554 100,880 99,831 100,714 100,416 100,298 101,103 100,058 100,628 101,743 101,360 101,402 101,903 100,697 101,084 101,069 101,257 100,833 101,789 100,880 101,414 101,914 101,165 100,036 100,623 100,195 100,298 101,183 Promedio 100,750 100,550 101,260 DS 0,442 0,626 0,540 AV % 1,061 1,502 1,296 Promedio de promedios 100,761 100,524 100,839 DS 0,439 0,659 0,529 AV% 1,1 1,6 1,3
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IV. DISCUSION
El presente Informe se realizó en un Laboratorio Farmacéutico certificado con las Buenas Prácticas de Manufactura, y por ende sus productos deben de estar validados, motivo por el cual se procedió a Validar el proceso de Producción de Amoxicilina 500 mg tabletas.
En el cuadro Nº 1 se evidencia los resultados de la verificación del aspecto de la mezcla de los 03 lotes, el cual se verificó al término del mezclado obteniéndose resultados conformes de acuerdo a especificación.
En el cuadro Nº 2 se evidencia los resultados de densidad aparente para el polvo en los 03 lotes, con el cual se determinó el Índice de Hausner e Índice de Compresibilidad, que según la escala de fluidez referida en el capítulo <1174> de la USP 35, lo caracteriza al polvo como: Fluidez aceptable para los lotes L: 10927041 y L: 10927061 y Fluidez adecuada para el lote L: 10927051 7.
El Índice de Hausner e Índice de Compresibilidad es un método simple y rápido para predecir las propiedades del flujo de un polvo. Se propuso su utilización como una medida indirecta de la densidad aparente, forma y tamaño, área de superficie, contenido en humedad y cohesividad de los materiales, ya que todos éstos parámetros pueden influenciar en el índice de compresibilidad 9.
En el cuadro Nº 3 se evidencia los resultados del ensayo de Ángulo de reposo correspondiendo a un polvo Aceptable- puede demorarse, según lo indicado en la USP 35, referente a Angulo de reposo <11747.
El ángulo de reposo se utiliza para caracterizar las propiedades del flujo, ya que nos da una idea de la cohesión del polvo y por tanto indirectamente de sus propiedades del flujo 9.
En el cuadro Nº 4 se aprecia los resultados de humedad de la mezcla final, los cuales son homogéneos en los 03 lotes y que con dichos valores no hay problemas en el flujo de la mezcla ya que la humedad captada por el principio activo o por los excipientes puede influir sobre las propiedades reológicas de los mismos. El flujo de éstos depende de dos tipos de fuerzas: las fuerzas de cohesión y las fuerzas de fricción. El agua adsorbida presenta un cierto efecto lubricante al prevenir posibles uniones entre las partículas, reduciendo de esta
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manera la intensidad en las fuerzas de fricción. Desde este punto de vista el agua adsorbida debería mejorar las propiedades de flujo de la mezcla 10.
Por otro lado, las fuerzas de cohesión resultan de la interacción de un conjunto de fuerzas: Van der Waals, electrostáticas y derivadas de la formación de puentes líquidos y sólidos entre las partículas. Cuando las partículas de sólido son de pequeño tamaño y de superficie irregular, la formación de puentes líquidos depende de la cantidad de agua presente en el sólido. En esta situación, la presencia de agua en un sólido pulverulento puede provocar un aumento de la cohesión, y por ello, un empeoramiento de las propiedades de flujo 10.
Además los gránulos muy secos o muy húmedos, traen consigo algunos defectos en las tabletas como el laminado y decapado (Ocurre cuando en la eyección desde el punzón superior se arranca la parte superior de la tableta); además la excesiva humedad de los gránulos provocan el defecto de pegado, en el cual todo o parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz 10.
En el gráfico Nº1 y Nº2 están representados los resultados del ensayo de granulometría evaluado en los 03 lotes, en las cuales se observa que el polvo presenta una granulometría distribuida entre polvo muy grueso y polvo muy fino; alrededor del 30% del polvo presenta una granulometría > a 425 um (Clasificación: Muy grueso a grueso); y alrededor del 30% presenta granulometría < 75 um (Clasificación: Muy fino); según la clasificación de polvo según su finura indicada en el capítulo <811> de la USP 35 7.
Las partículas gruesas tienden a fluir mejor que las partículas muy finas, pero se disuelven más lentamente que las partículas pequeñas por tener menor área superficial. A sí mismo la excesiva cantidad de partículas finas va a traer defectos en las tabletas como el laminado y decapado 11.
En el cuadro Nº 5 se evidencia los resultados obtenidos del contenido de Amoxicilina en distintos puntos y niveles de la mezcladora y a 3 tiempos de mezcla (3’, 6’ y 9’ al término de la lubricación de la mezcla), con el fin de determinar la uniformidad del principio activo, el cual estuvo dentro de la especificación (90% - 120%) en un rango 99,9 %- 101,1 %.
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En los gráficos Nº 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10 y 11 se evaluó la capacidad del proceso de mezcla de los 03 lotes a los diferentes tiempos de mezcla, los cuales resultaron ≥ 2; por lo tanto el Proceso de mezcla es Muy capaz para mantener los resultados de Uniformidad de contenido de activo dentro de especificación. En el caso que la mezcla no sea homogénea, ocasionará que las tabletas tengan diferente cantidad de principio activo, conllevando a la inefectividad de éstas 11.
Durante la validación de la etapa de Compresión, teniendo en consideración los resultados obtenidos en la etapa mezcla, se apreció que al momento de tabletear el polvo fluye adecuadamente por la tolva.
En el cuadro Nº 6 se evidencia los resultados de la verificación del aspecto de las tabletas de los 03 lotes, el cual se verificó durante todo el proceso obteniéndose resultados conformes de acuerdo a especificación.
En el cuadro Nº 7 se evidencia los resultados del peso promedio de las tabletas, observándose que en los 03 lotes el valor promedio es similar.
Para determinar si el proceso de compresión se encuentra bajo control estadístico se realizaron Cartas de control con los pesos de las tabletas, las cuales se observan en los gráficos Nº 12, 13 y 14, obteniendo que en los 03 lotes no se obtuvieron puntos fuera de los Límites de control (LCS y LCI); por lo tanto el proceso se encuentra bajo control.
En el caso que se encuentren puntos fuera de control se deben investigar los motivos por el cual se dieron estos resultados, pudiendo ser problemas en la mezcla, problemas con el equipo, o por mano de obra 12.
En los cuadros Nº 8, 9 y 10 se evidencia los resultados de los ensayos de Dureza, Friabilidad y Humedad de las tabletas, los cuales se encuentran dentro de especificación.
La dureza es la fuerza de tensión que se aplica diametralmente a la tableta hasta fracturarla. Una tableta requiere una cierta cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral) para soportar el choque mecánico por la manipulación durante su fabricación, empaque, distribución y uso. Por esta razón, se debe regular la presión y velocidad de compresión durante el proceso 10.
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Los ensayos de dureza siempre se realizan sobre los comprimidos no recubiertos, ya que para los recubiertos la resistencia mecánica puede aumentar dependiendo del tipo de agente de recubrimiento. Otros factores que afectan la dureza son: las alteraciones en la velocidad de la máquina, uso de una máquina sucia o desgastada, y cambios en la distribución del tamaño de partícula del granulado que altera el llenado de las matrices. Un llenado con partículas livianas (partículas grandes de baja densidad) producirá unas tabletas más suaves que las que reciben un llenado con partículas más pesadas. La relación presión/llenado es la que controla el grosor de las tabletas 10.
La friabilidad se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasión sin que se desmorone durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del paciente. Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptación por parte del consumidor creando suciedad en las áreas de recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad de dosis 12.
En las tabletas se realizó ensayos de disolución como se evidencia en el cuadro Nº 11 obteniendo resultados en un rango de 99 % a 102% en el tiempo establecido (No menos de 75 % en 30 minutos). Así mismo se evaluó la capacidad del proceso para este parámetro (Gràfico Nº 15, 16 y 17) obteniendo valores de CPL ≥ 2, en un rango de 12,08 a 28,63; indicando que el proceso es Muy Capaz,
En el cuadro Nº 12 se evidencia los resultados del ensayo de Valoración de Amoxicilina de los 03 lotes obteniendo valores en un rango de 499,1 mg/tab. a 502,6 mg/tab. (99,8 %-100,5 %) los cuales se encuentran dentro de especificación 450,0 mg/tab. – 600,0 mg/tab. (90,0 % – 120,0 %).También se evaluó la capacidad del proceso para este parámetro (Gràfico Nº 18, 19 y 20) obteniendo valores de Cp ≥ 2, en un rango de 11,96 a 33,35; indicando que el proceso es Muy Capaz 5.
En el cuadro Nº 13 se evidencia los resultados del ensayo de uniformidad de unidades dosificación obteniendo resultados de AV% en un rango de 1,1 % a 1,6%, estando dentro de especificación (AV ≤ 15 %).
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En los cuadros Nº 14 y 15 se evidencia los resultados de la verificación del aspecto y del peso promedio de las tabletas recubiertas de los 03 lotes, obteniéndose resultados conformes de acuerdo a especificación.
En la etapa de Recubrimiento del producto se realizó ensayos de disolución (cuadro Nº 16) obteniendo resultados en un rango de 99 % a 102% en el tiempo establecido (No menos de 75 % en 30 minutos). Así mismo se evaluó la capacidad del proceso para este parámetro (Gràficos Nº 21, 22 y 23 ), obteniendo valores de CPL ≥ 2, en un rango de 10,67 a 14,95; indicando que el proceso es Muy Capaz 5.
También se realizó ensayos de Valoración de Amoxicilina (cuadro Nº 17) obteniendo resultados en un rango de 502,8 mg/tab. a 505,2 mg/tab. (100,6 %-101,0 %) los cuales
estuvieron dentro de especificación 450,0 mg/tab. – 600,0 mg/tab. (90,0 % – 120,0 %). Así mismo se evaluó la capacidad del proceso para este parámetro (Gráfico Nº 24,25 y 26),
obteniendo valores de Cp ≥ 2, en un rango de 11,87 a 44,90; indicando que el proceso es Muy Capaz. Por último se realizó ensayos de uniformidad de unidades dosificación (cuadro Nº 18), obteniendo resultados de AV% en un rango de 1,1 % a 1,6%, estando dentro de especificación (AV ≤ 15%).
Las evaluaciones de Capacidad de proceso evaluados en todas las etapas del proceso nos indican que existe alta probabilidad de no obtener lotes fuera de las especificaciones, al obtener en todas las gráficas valores de PPM igual a 0, tanto para el límite de especificación superior e inferior (LES,LEI) 5.
Por los resultados mencionados anteriormente se puede resaltar que existe un control riguroso de los procedimientos de producción para el producto en estudio, la cual tiene como finalidad demostrar que existe reproducibilidad entre lotes obteniendo un producto que cumpla con las especificaciones y satisfaga las necesidades de nuestros clientes.
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CONCLUSIONES
1 Mediante el presente trabajo de validación queda demostrado que el proceso de producción de Amoxicilina 500 mg tabletas mantiene su reproducibilidad de lote a lote garantizando que el producto cumplirá con las especificaciones preestablecidas y garantizando la calidad del producto.