Malformaciones congénitas

Aunque actualmente la AF se considera una enfermedad principalmente hematológica, esta puede afectar a todos los sistemas corporales la predisposición a desarrollar cáncer. Entre estas otras afecciones se han identificado un amplio espectro de malformaciones congénitas en un rango de ninguna a muchas. A su vez, estas malformaciones pueden clasificarse en malformaciones congénitas mayores y menores. Las primeras han sido reportadas en 2/3 de los pacientes mientras que un 1/3 no presentan malformaciones congénitas. En estos pacientes sin malformaciones congénitas el diagnóstico es hecho posterior al presentar síntomas de disfunción hematológica. Los primeros síntomas de la AF pueden ser astenia, adinamia, fatiga, infecciones recurrentes, hemorragias nasales (epistaxis) o equimosis con facilidad. Los análisis de sangre pueden revelar los primeros signos: bajos recuentos de leucocitos, eritrocitos, plaquetas u otras anomalías hematológicas. Algunas veces un síndrome mielodisplásico (SMD), una leucemia mieloide aguda (LMA) o cáncer (principalmente de tipo carcinoma de células escamosas) es la primera señal de AF. A nivel de la biología del desarrollo, las anormalidades congénitas en pacientes AF puedan ser unilaterales como bilaterales. La presencia de anomalías congénitas unilaterales sugiere que un defecto en la ruta FA/BRCA no es suficiente para

27 causar una alteración en el desarrollo, pero este aumenta dramáticamente la probabilidad para que este ocurra (Auerbach, 2009).

Malformaciones congénitas mayores

Hace referencia a las malformaciones que producen una disfuncionalidad notoria en el individuo, y en el contexto del fenotipo AF pueden involucrar el sistema nervioso central, el sistema gastrointestinal y el sistema esquelético. La asociación VACTERL (acrónimo que hace referencia a anomalías vertebrales, atresia anal, anormalidades cardiacas, fistula traqueo-esofágica, anomalías renales y anomalías radiales de las extremidades) y pueden incluir hidrocéfalos (VACTERL-H), la cual se diagnóstica por la presencia de una combinación de 3 o más anomalías congénitas, representa un 5% de los pacientes AF (109/2,246 casos reportados desde el 1927 a 2012) (Alter & Rosenberg, 2012; Bogliolo et al., 2013). En la figura 8 se presenta el porcentaje de pacientes AF identificados con clínica de la asociación VACTERL de acuerdo a los diferentes subtipos de esta patología. De estos 109 pacientes, sólo 44 han sido subtipados, siendo los grupos más frecuentes el FA-B con 20%, FA-A con 18%, el FA-D1 con 14% y el FA-D2 con 11%. Dentro de estos datos se ha incluido el paciente con fenotipo VACTERL de los dos pacientes reportados recientemente en el nuevo grupo de complementación FA-Q (Bogliolo et al., 2013). Es importante tener presente este fenotipo VACTERL cuando se está estudiando casos con alteraciones hematológicas, ya que casos severos de VACTERL-H y de síndromes como el de Baller-Gerold han sido reclasificados diagnósticamente como AF después de presentar un fallo de médula ósea y tener un ensayo de fragilidad cromosómica positivo (Auerbach, 2009).

28 Figura 8. Pacientes AF subtipados con asociación VACTERL. 44 pacientes AF subtipados de los 108 reportados en la literatura con fenotipo VACTERL. El 75% de los pacientes FA-B (9 de 12) tenían un fenotipo VACTERL, mientras que sólo el 3.5% de los 227 pacientes FA-A presentaban un fenotipo VACTERL (p=0.007) (Alter & Rosenberg, 2012).

Entre las malformaciones congénitas mayores más frecuentes están las anomalías esqueléticas de las extremidades superiores y las anomalías evolutivas del tracto genital masculino, seguidas de las anomalías oculares y renales (ver tabla 4). Los problemas esqueléticos más habituales afectan al pulgar y al borde radial del antebrazo. El pulgar puede estar presentar algún grado de hipoplasia (ser más pequeño) con diferentes grados de afectación hasta la ausencia (ver figura 9), o presentar un hueso adicional o estar duplicado (polidactilia preaxial) (ver tabla 4) (Kozin, 2008).

Tipo Características clínicas

I Hipoplasia menor generalizada

II A. Ausencia de músculos tenares intrínsecos B. Estrechamiento del espacio entre el pulgar y el índice C. Insuficiencia del ligamento colateral cubital (LCC) III

Observaciones similares al tipo II, además de: anomalías extrínsecas del músculo y tendón Déficit óseo:

A. Articulación carpometacarpiana estable B. Articulación carpometacarpiana inestable IV Pouce flottanto pulgar flotante

V Ausencia

Tabla 4. Clasificación de las hipoplasias del pulgar. Tomado de los lineamientos para diagnóstico y manejo de la AF, capítulo 5 (Kozin, 2008).

29 Figura 9. Diferentes tipos de hipoplasias de pulgar. (A) Hipoplasia de pulgar tipo II en un paciente de 15 años. (B) Hipoplasia de pulgar tipo IV en un paciente de 15 años. (C) Hipoplasia de pulgar tipo V en un paciente de 1 año de edad. Imagen tomada de los lineamientos para diagnóstico y manejo de la AF, capítulo 5, (Kozin, 2008) . Imagines A y B tomadas de la publicación “Fanconi anemia and its diagnosis” (Auerbach, 2009).

El grado de hipoplasia del pulgar varía y no es consistente entre los niños con AF, puede representar una ligera hipoplasia del pulgar (tipo I) sin ausencia específica de estructuras y pasar desapercibida. Pero también puede implicar más afectación como anomalías del músculo tenar e inestabilidad de la articulación metacarpofalángica (tipo II y III) (ver tabla 4.) (Kozin, 2012; Papadogeorgou & Soucacos, 2008; Soldado et al., 2013).

La duplicación del pulgar, es otra anomalía presente, aunque menos frecuente. Esta anomalía involucra no sólo los elementos óseos, sino también otros tejidos como tendones, ligamentos, articulaciones y estructuras neurovasculares. Su clasificación tiene en cuenta la extensión de la duplicación y si los componentes están unidos próximamente (bífido) o están duplicados (ver tabla 5) (Kozin, 2008; Tonkin, 2012).

Tipo Elementos duplicados

I Falange distal bífida II Falange distal duplicada III Falange bífida normal IV Falange proximal duplicada

V Falange metacarpal bífida VI Falange metacarpal duplicada VII Componente trifalángico

Tabla 5. Clasificación de las duplicaciones del pulgar. Su clasificación depende del grado de replicación esquelética. Tomado de los lineamientos para diagnóstico y manejo de la AF, capítulo 5 (Kozin, 2008).

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De todos modos las anomalías del pulgar no son las únicas que suelen presentarse en estos pacientes, sino que hay una amplia variedad de alteraciones que pueden implicar uno o más dedos de las manos y de los pies. De modo similar el radio puede verse acortado, con diferentes grados de hipoplasia hasta la ausencia y su grado de severidad se basa en la interpretación de imágenes radiográficas (ver tabla 6) (Kozin, 2008; Launay et al., 2008). Cabe resaltar que como la osificación del radio se retrasa en la deficiencia radial, la diferenciación entre la ausencia total y parcial (tipos III y IV) no puede establecerse hasta aproximadamente los tres años de edad. En niños con AF, es común observar la ausencia completa del radio junto con ausencia del pulgar, tal como el caso ilustrado en la figura 10.

Tipo Observaciones radiográficas Características clínicas

I Radio corto

Epífisis distal radial retrasada en apariencia. Epífisis proximal radial normal. Ligero acortamiento del radio sin arqueamiento del cúbito.

Desviación radial menor de la mano. La hipoplasia del pulgar es la característica clínica más importante que requiere tratamiento.

II Hipoplasia

Epífisis distal y proximal presente. Crecimiento anómalo en ambas epífisis.

Mayor densidad, acortamiento y

arqueamiento del cúbito.

Radio en miniatura. Desviación radial moderada de la mano

III Ausencia parcial

Ausencia parcial (distal, media, proximal) del radio. La ausencia distal 1/3-2/3 es la más común. Mayor densidad, acortamiento y arqueamiento del cúbito.

Desviación radial severa de la mano IV

Ausencia total Radio ausente. Mayor acortamiento y arqueamiento del cúbito. densidad, Tipo más común. Severa desviación radial de la mano.

Tabla 6. Clasificación de la deficiencia radial. La gravedad de la deficiencia radial se gradúa de I a IV y se basa en la interpretación de radiografías. Tomado de los Lineamientos para diagnóstico y manejo de la AF, capítulo 5 (Kozin, 2008).

Figura 10. Deficiencia radial tipo IV. Fotografía (A) y radiografía (B) clínicas de un niño de ocho años de edad, con ausencia total del radio izquierdo, en el cual se observa una alineación perpendicular entre la mano y el antebrazo. Imágenes tomadas de los Lineamientos para diagnóstico y manejo de la AF, capítulo 5 (Kozin, 2008).

31 Con respecto a las anomalías del desarrollo del tracto genital son más frecuentes en pacientes AF masculinos que femeninos. Entre las anomalías masculinas se incluyen el criptorquidismo, hipospadia, testículos pequeños para su edad con redución de las células Sertoli y la espermatogénesis, y retraso del estado puberal. Entre las anomalías femeninas está el riesgo elevado de presentar útero unicorne o hemiútero (ver tabla 7) (Rose et al., 2008).

Finalmente, otras malformaciones congénitas mayores menos frecuentes están especificadas en la tabla 7. De ellas vale la pena mencionar las alteraciones gastrointestinales y las auditivas por la disfuncionalidad que producen en los pacientes.

En cuanto a las anomalías auditivas, vale la pena resaltar uno de los pocos estudios exhaustivos realizados en AF hecho en pacientes inscritos en el Registro Internacional de AF (IFAR) hasta Septiembre del 2008. En este estudio se identificó anomalías del oído en 232 de los 1,075 pacientes (21.6%). La frecuencia de anomalías fue la misma para los tres grupos de complementación más comunes (FA-A, FA-C, AF-G). Estas anomalías incluyeron anomalías morfológicas que afectaban a las estructuras del oído y/o implicaban pérdida auditiva. La pérdida auditiva, fue reportado en 126 de los pacientes con anomalías morfológicas (54.3%). Esta pérdida auditiva fue principalmente de tipo conductivo, pero también se observó de tipo neurosensorial (Auerbach, 2009). Entre las malformaciones más comunes encontradas en esta serie de pacientes, con o sin pérdida de la audición, se observó la ausencia del pabellón auricular, orejas prominentes, anomalías de la posición de las orejas, conductos auditivos pequeños o ausentes, anomalías de la membrana timpánica (ver figura 11), microtía (oreja pequeña), y fusión de los huesecillos del oído medio (Auerbach, 2009). Estos resultados sugieren que más de la mitad de los individuos con AF padecen de pérdida auditiva principalmente de tipo conductivo leve, probablemente debido a anomalías del desarrollo del sistema auditivo. Sin embargo, estos resultados discrepan significativamente con la frecuencia de alteraciones auditivas reportadas en diferentes publicaciones (ver tabla 7) (Shimamura and Alter, 2010; Tischkowitz and Dokal, 2004), lo cual podría reflejar una subestimación de los problemas auditivos por una inadecuada valoración.

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Figura 11. Anomalías del tímpano en pacientes AF. (A) Tímpano normal de un individuo sano. (B) Tímpano de un paciente AF que incluyen tímpanos más pequeños, el martillo más corto y en una ubicación anormal dentro del tímpano y la presencia de islas óseas anormales bajo el tímpano. Imágenes tomadas de los Lineamientos para diagnóstico y manejo de la AF, capítulo 8 (Kim et al., 2008).

Entre las anomalías anatómicas del tracto gastrointestinas más habituales está la atresia esofágica con o sin fístula traqueo-esofágica, la atresia duodenal y la atresia anal o ano ectópico. La mayoría de las anomalías se diagnostica y se trata en las etapas tempranas de la infancia, a menudo mucho antes del diagnóstico de AF. Aunque pueden existir anomalías del tracto gastrointestinal aisladas, también pueden estar asociadas a otras anomalías congénitas, dentro de la asociación VACTERL (Schwarzenberg & Yagizi, 2008).

Malformaciones congénitas menores

Estas anomalías menores no causan una mayor disfunción o incluso pasan desapercibidas clínicamente. En este sentido, dentro del tercio de pacientes que no presentan malformaciones congénitas aparentes, es posible que puedan tener alguna malformación menor no diagnosticada. Estas anomalías pueden incluir alteraciones de los parámetros de crecimiento, de talla, de peso y microcefalia (circunferencia de la cabeza por debajo del percentil 5). Otras alteraciones comunes incluyen las hipopigmentaciones e hiperpigmentaciones de la piel (ver figura 12), hipoplasia de la eminencia tenar y microftalmia. La identificación de este espectro de anomalías menores podría permitir en algún momento ser relevantes para hacer un diagnóstico temprano de esta enfermedad. Sin embargo estos pacientes, en su mayoría, terminan siendo diagnosticados al desarrollar un fallo de la MO, un SMD, una LMA u otro tipo de cáncer. Si estos pacientes que llegan a la edad adulta tienen una

33 predisposición a desarrollar carcinomas de cabeza y cuello, ginecológicos, y/o cáncer gastrointestinal a una edad mucho más temprana (entre los 20 a 40 años de edad) que la población general, momento en el cual se hace el diagnóstico (Tabla 7) (Auerbach, 2009).

Figura 12. Paciente con anemia de Fanconi. Dentro de sus anomalías menores se observan baja estatura, microcefalia, epicanto, microftalmia, cara triangular, manchas café con leche y zonas de hipopigmentación (Shimamura & Alter, 2010).

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Malformación congénitas y otras manifestaciones clínicas Frecuencia

Alguna anormalidad física 60%

Microsomía: corta estatura 40%

Dérmicas: hiperpigmentación generalizada, manchas café con leche, áreas hipopigmentadas. 40% Malformaciones en extremidades superiores (unilateral o bilateral):

Pulgares: agenesia o hipoplasia, bífido, duplicado, rudimentario, pulgar flotante, trifalangeal, de implantación baja o alta.

Radio: agenesia o hipoplasia ( solo con pulgares anormales), pulso débil o ausente. Manos: eminencia tenar hipoplásica, ausencia de primer metacarpo, clinodactilia, polidactilia.

Cúbito: cúbito corto o displásico.

35% 35% 7% 5% 1% Otras alteraciones esqueléticas:

Cabeza: microcefalia, hidrocelafia (macrocefalia), craneosinostosis. Cara: triangular, pequeña, dismórfico, micrognatia, hipoplasia del tercio medio facial. Cuello: cabello corto, bajo y fino, síndrome de Klippel–Feil (fusión de 2 a 7 vertebras cervicales,

escápula congénita alta (deformidad de Sprengel).

Columna vertebral: espina bífida, escoliosis, hemivertebras, costillas anormales, aplasia coccígea.

20% 2% 1% 2% Ojos: microftalmia, estrabismo, pliegues del epicanto, hipotelorismo, hipertelorismo, cataratas,

astigmatismo. 20%

Renal: riñón en herradura, ectópico o pélvico, hipoplásico o displásico, ausente, hidronefrosis o

hidroureter. 20%

Gónadas:

Masculinas: hipogenitalia, criptorquidia, hipospadias, micropenes, ausencia de testículos.

Femeninas: hipogenitalia, útero bicorne, malposición y ovários pequeños. 25% 2% Retraso en el desarrollo: retardo mental, retraso en el desarrollo. 10% Oído: sordera (usualmente conductiva), oído displásico, atrésico, con forma anormal, canal

auditivo estrecho, oído medio anormal. 10% Cardiopulmonar: cardiopatía congénita, ductos arterioso patente, defecto septal atrial, defecto

septrial ventricular, coartación, situs inversus, truncus arterioso. 6%

Bajo peso al nacer 5%

Extremidades inferiores:

Dedos: sindactilía de los dedos del pie, pie zambo. Piernas: dislocación congénita de cadera.

5%

Gastrointestinal: atresía (esófago, duodeno, yeyuno), ano imperforado, fístula traqueoesofágico,

páncreas anular, malrotación. 5%

Sistema nervioso central: pituitaria pequeña, síndrome de interrupción del tallo pituitario, cuerpo

calloso ausente, hipoplasia cerebelar, hidrocéfalo, ventrículos dilatados. 3% Tabla 7. Hallazgos físicos reportados en pacientes AF. Manifestaciones clínicas en pacientes con AF y su respectiva frecuencia de presentación (Shimamura & Alter, 2010).

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