El aumento de los niveles de este aminoácido derivado de la demeti- lación de la metionina de la dieta, se ha asociado a arteriosclerosis pre- matura, tromboembolismo venoso y un aumento del riesgo CV, indepen- diente de otros factores de riesgo (121). La hiperhomocisteinemia se asocia a un mayor riesgo tromboembólico (induce la activación plaque- taria y aumenta la expresión de los factores II, V, X y XII de la coagu- lación y reduce la activación de la antirombina III), disfunción endotelial (desacopla e inactiva la NOS3 y aumenta los niveles de ET-1), aumento del estrés oxidativo (incrementa la expresión de NADPH oxidasa, la libe- ración del factor nuclear kappa B (NF-κB) y de la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1) y la oxidación de las LDL) y acelera la progre- sión de la aterosclerosis. Por otro lado, el ácido fólico reduce los niveles de homocisteína en un 25%, lo que debería asociarse a una reducción de los accidentes coronarios. Sin embargo, esto no ha podido ser demostra- do en los estudios NORVIT, que incluía 5.552 pacientes de ≥ cincuenta y cinco años de edad, con enfermedad cardiovascular o diabetes (122), y HOPE-2, que incluía 3.749 pacientes que habían sufrido un IM en los siete días previos a la aleatorización (123). Además, en un reciente meta- análisis, una reducción del 25% en los niveles de homocisteína se asocia- ba tan sólo una reducción del 12% en el riesgo de cardiopatía isquémi- ca (124). A pesar de estos datos, la homocisteína puede ser un marcador útil en pacientes con arteriosclerosis prematura y sus niveles permiten dis- criminar el riesgo en pacientes sometidos a angioplastia transluminal.
8.2. Microalbuminaria
La microalbuminuria-MA (excreción urinaria de albúmina de 30- 300 mg/24 horas o de 20-200 μg/min) es un potente marcador indepen- diente de riesgo vascular y de mortalidad a largo plazo en los pacientes con SCASEST (125, 126). En la población general sana, la MA varía entre 1,5 y 20 μg/min; sin embargo, existe una importante variabilidad intra/intersujeto (coeficiente de variación del 30-35%). La MA puede reflejar un estado de disfunción endotelial y protrombótico, asociado al aumento de los niveles de factor de von Willebrand, los niveles plasmá-
ticos de angiotensina II, endotelina-1, factor activador del plasminóge- no, fibrinógeno, trombomodulina y complejos trombina-antitrombina III y a una menor actividad (127). De hecho, los pacientes con MA presen- tan un deterioro de la respuesta vasodilatadora endotelio-dependiente en la arteria braquial en comparación con los normoalbuminúricos, pero no se observaban diferencias en la respuesta vasodilatadora no dependiente del endotelio (128). Además presentan una mayor permeabilidad a la albúmina y a las lipoproteínas, lo que constituye el primer paso del proceso aterosclerótico. Por otro lado, la MA favorece la dislipemia [au- menta los niveles de colesterol total, LDL-colesterol y lipoproteína(a)] y el aumento de las LDLox produce MA por mecanismos que parecen depender de la mayor adherencia de monocitos y macrófagos al endo- telio de los capilares renales.
La MA es un potente marcador de riesgo de morbi-mortalidad car- diovascular, independientemente de la función renal o la presencia de hipertensión arterial o diabetes (129, 130); además, facilita la progre- sión de la lesión, habiéndose correlacionado la MA con el grosor de la pared de la arteria carótida y con la retinopatía hipertensiva. El Third
Copenhagen City Heart Study demostró que en pacientes hipertensos
la presencia de MA nocturna (> 4,8 μg/min) aumentaba el riesgo de car- diopatía isquémica y muerte (128). En hipertensos, la MA se asocia con un incremento de 2,5 veces del riesgo de complicaciones cardiovascu- lares, incluida la isquemia miocárdica (130, 131). En un estudio de cohortes, la presencia de MA presentaba un valor predictivo de desarro- llo de cardiopatía isquémica muy superior al de los factores de riesgo tradicionales (132) sobre todo en hipertensos no tratados o con cifras tensionales en el límite. En el estudio PREVEND, la MA se asociaba de forma independiente con criterios electrocardiográficos de isquemia mio- cárdica (133) y en pacientes con cambios en el semento ST-T en reposo la MA permitía identificar aquellos con mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (134). Además, en pacientes con IAM, la MA es un potente predictor de mortalidad (135).
8.3. Cistatina C
Es un inhibidor de la proteasa de la cisteína de bajo peso molecular (13 kDa) que participa en el catabolismo proteico en el sistema inmuni-
tario mediante la inhibición de la quimiotaxis de los polinucleares (136). Se filtra por el glomérulo renal y casi completamente reabsorbida y cata- bolizada en las células del túbulo proximal. En la actualidad, la determi- nación de cistatina C ha demostrado que es un mejor marcador endógeno del filtrado glomerular que la creatinina (137). En un estudio de cohortes que incluía 1.033 pacientes diagnosticados de enfermedad coronaria se- guidos durante 33,5 meses no se encontraron diferencias en la incidencia de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus o accidente isquémico transitorio) entre los pacientes con diversos grados de disfunción renal valorada según la creatinina plasmática o el acla- ramiento de creatinina (138); sin embargo, sí hubo diferencias signifi- cativas en la probabilidad de presentar un evento cardiovascular según el quintil de cistatina C, siendo esta relación independiente de la edad, el sexo y los factores de riesgo clásicos o el tratamiento con IECA. La cis- tatina C se correlacionaba también en este estudio con la gravedad de la enfermedad coronaria, el antecedente de diabetes y el tratamiento conco- mitante con diuréticos o IECA de forma positiva, y de forma negativa con el tratamiento con beta-bloqueantes.
En un estudio realizado en 4.637 ancianos, el aumento de los niveles de cistatina C se aspciaba a un incremento de la mortalidad y de eventos cardiovasculares, siendo mejor predictor que la determinación de los ni- veles de creatinina (139). En otro estudio realizado en pacientes con SCA sospechado o confirmado, seguidos durante una mediana de cuarenta meses, el riesgo de muerte aumentaba con el incremento de los valores basales de cistatina C (140), de forma que los pacientes con valores en el percentil superior (≥ 1,25 mg/l), que suponía una tasa de filtrado glomeru- lar ≤ 58 ml/min, presentaban un mayor riesgo de muerte en comparación con los que tenían los valores en el percentil inferior. En comparación con otros marcadores de función renal, la cistatina C presentó la mejor capa- cidad para diferenciar entre los supervivientes y los no supervivientes, y resultó el mejor marcador para discriminar entre los pacientes de alto y bajo riesgo, con una mortalidad doce veces superior en los pacientes en el percentil superior respecto a los situados en el percentil inferior. En el momento actual se estudia el verdadero papel de la cistatina C en la en- fermedad cardiovascular y se intenta concocer si los pacientes con SCA y disfunción renal ligera o moderada deberían ser tratados de un modo diferente que los pacientes con función renal normal.