agudos
JUAN TAMARGO MENÉNDEZ*
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. Académico de Número de la Real Academia Nacional de Farmacia.
RESUMEN
La cardiopatía isquémica representa la primera causa de morbilidad y mortalidad en la población. La evaluación y la predicción de riesgo a corto y largo plazo de los pacientes que presentan dolor precordial u otros síntomas que sugieren la presencia de un síndrome coronario agudo (SCA) es un problema clínico diario. De hecho, a pesar de los avances diagnósticos, la recurrencia de los SCA sigue siendo muy alta. Aunque los marcadores actuales de necrosis cardiaca permiten detectar y/o excluir una necrosis cardiaca, el hallazgo de niveles normales de troponina no es sinónimo de ausencia de riesgo cardiovascular. La aparición de nuevos marcadores de necrosis cardiaca, inflamación desestabilización y ruptura de la placa, estrés oxidativo, aterotrombosis y estrés hemodinámico per-mite caracterizar la contribución de cada uno de estos componentes en los SCA. En esta revisión analizamos algunos de estos nuevos marcadores que tienen o podrían tener utilidad en el diagnóstico, pronóstico y tra-tamiento de los pacientes con riesgo de desarrollar un SCA. Muchos de
* Información de contacto: Doctor Juan Tamargo Menéndez.
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Plaza de Ramón y Cajal. Ciudad Universitaria. 28040, Madrid.
Tf.: +34 91 394 14 72. e-mail: [email protected]
los nuevos marcadores pueden ser de utilidad, pero aún son necesarios nuevos ensayos clínicos antes de que su aplicación rutinaria en la clínica diaria.
Palabras clave: Marcadores. Infarto de miocarido. Síndromes coro-narios agudos.
ABSTRACT
Biomarker in acute coronary syndromes
The ischemic heart disease is the leading cause of morbidity and mortality in the population. The evaluation and short- and long-term prediction of risk in patients with chest pain or other symptoms that suggest the presence of an acute coronary syndrome (ACS) is a clinical challenge. In fact, despite diagnostic and therapeutic advances, the rate of event recurrence is still relatively high. Although new biomarkers have improved our ability to detect and/or exclude myocardial injury, a normal troponin measurement is not equivalent to low risk. The emergence of new markers of cardiac necrosis, inflammation rupture and destabilization of plaque, oxidative stress, hemodynamic dysfunction and atherothrombosis can characterize the contribution of each one of these components in the SCA. In this review we analyze several of these new biomarkers that are or could be useful in the diagnosis, prognosis and treatment of patients at risk. These biomarkers have demonstrated promise and need to be evaluated in further clinical trials before implementation into routine clinical and laboratory practice.
Keywords: Biomarkers. Myocardial infarction. Acute coronary syndromes.
«La investigación de las enfermedades ha avanzado tanto que cada vez es más difícil encontrar a alguien que esté completamente sano», Aldous Huxley.
1. INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de muerte en España(1) y se acompañan de una gran morbilidad (asistencia médica, hospitalización, incapacidad) y mortalidad, así como de un alto coste para el sistema Nacional de Salud. Según las estadísticas de 2006, las ECV ocasionaron 120.760 muertes en España, lo que supone el 32,5% del total (28,6% en varones y 36,8% en mujeres) (2). Por grupos especí-ficos de edad, la mortalidad por ECV representa la segunda causa de muerte (tras los tumores) en las personas de mediana edad, pero es la más frecuente a partir de los setenta y cinco años. Las dos primeras causas de muerte de etiología cardiovascular son la cardiopatía isquémica y la en-fermedad cerebrovascular, que son responsables del 57,9% de la morta-lidad cardiovascular total; la tercera ECV que más muertes produce en nuestro país es la insuficiencia cardiaca, que en 2006 ocasionó 18.895 muertes, lo que supone el 15,6% de la mortalidad cardiovascular total.
2. SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS 2.1. El problema
La cardiopatía isquémica engloba diversos trastornos en los que exis-te un desequilibrio entre el aporexis-te de O2 (flujo sanguíneo coronario) y las necesidades o demandas miocárdicas de O2 (MVO2). Su manifestación clínica más frecuente es la angina de pecho, definida como dolor, opre-sión o malestar, generalmente torácico, atribuible a isquemia miocárdica transitoria. En ocasiones, la isquemia cardiaca no produce síntomas, en cuyo caso se habla de isquemia silente, mientras que otras veces la isque-mia evoluciona hacia la necrosis cardiaca y provoca un infarto de mio-cardio (IM). En la mayoría de los pacientes, la cardiopatía isquémica se asocia a la presencia de placas de ateroma (lesiones fijas) en las arterias epicárdicas que ocluyen, en mayor o menor grado, la luz vascular y redu-cen la reserva vascular coronaria; más raramente se asocia a un aumento brusco y transitorio del tono vascular coronario (vasoespasmo coronario). Los síndromes coronarios agudos (angina inestable e infarto de mio-cardio) implican una evolución complicada (fisura, ruptura, hemorragia) de la placa arteriosclerótica. Ello expone el contenido de la placa
(colá-geno, grasa) a la sangre circulante, activándose la cascada de la coagula-ción, la formación de fibrina y la adhesión y la agregación plaquetarias; todo ello da lugar a la formación de un trombo intracoronario que ocluye, en mayor o menor grado, la luz vascular, a la vez que se liberan diversos mediadores (por ejemplo, serotonina, tromboxano A2) que facilitan la aparición de cuadros de vasoespasmo coronario. El riesgo de rotura de la placa depende de su composición y su vulnerabilidad (tipo de placa) y del grado de estenosis (tamaño de la placa). Las placas vulnerables (con mayor propensión a la rotura) se caracterizan por un núcleo lipídico gran-de, pocas células musculares lisas, alta concentración de células inflama-torias (monocitos/macrófagos, linfocitos T, mastocitos) y una delgada cápsula fibrosa que recubre el núcleo lipídico que las placas estables (3). El volumen del trombo y el grado de oclusión coronaria, junto a la exis-tencia de circulación colateral y/o de un vasoespasmo en el momento de la rotura desempeñan un papel fundamental en la presentación de los sín-dromes coronarios agudos (SCA). La evolución de los SCA puede ser ha-cia la lisis espontánea del trombo o su progresión haha-cia la necrosis car-diaca (infarto de miocardio) y la muerte del paciente.
La prevalencia de angina de pecho en España se estima entre el 2-5% en varones de entre cuarenta y cinco-cincuenta y cuatro años y aumenta hasta un 11-20% en el rango de edad comprendido entre sesenta y cinco-setenta y cuatro años; en la mujer estas cifras son inferiores, 0,5-1% y 10-14%, respectivamente (4). A partir de los setenta y cinco años, la pre-valencia es similar en ambos sexos. A partir de estos datos se puede es-timar que 1,6 millones de españoles presenta angina de pecho, cifra que seguirá aumentando en los próximos años. En España se producen anual-mente unos 70.000 infartos de miocardio (IM); de esos pacientes, el 56% fallece durante los primeros veintiocho días, siendo mayor la mortalidad en los mayores de setenta y cuatro años que, en un alto porcentaje, falle-cen antes de ser reingresados en el hospital. La mortalidad intrahospita-laria también es muy alta. Entre los pacientes menores de setenta y cua-tro años que ingresan en un hospital, el 15% fallece en los primeros veintiocho días y el 19% al cabo de un año; en los mayores de setenta y cuatro años estas cifras aumentan hasta un 43% y un 55%, respectivamen-te (4). Los estudios PEPA (5) y RESCATE (6) indican que el número de ingresos anuales por angina inestable es de 34.000, de los cuales el 4,3% fallece en los tres primeros meses y el 20% reingresa en los seis meses siguientes. En estos estudios se ha calculado que en España unas 956.000
personas de entre cuarenta y cinco y setenta y cuatro años acudirían anualmente a un hospital por un cuadro de angina de pecho (4).
2.2. Presentación del SCA
La identificación de los pacientes que presentan un SCA entre los muchos que acuden a la consulta o a los Servicios de Urgencia con sospecha de dolor cardiaco supone un reto diagnóstico, sobre todo en los casos en que no hay síntomas claros o hallazgos electrocardiográfi-cos. En pacientes con dolor torácico agudo típico y elevación persisten-te (> 20 min) del segmento ST del electrocardiograma (ECG) hablamos de SCA con elevación del segmento ST (SCACEST) y generalmente refleja una oclusión coronaria aguda total en ausencia de una circula-ción colateral efectiva; en la mayoría de estos pacientes se desarrollará en último término un IAM con elevación del segmento ST (SCACEST) (7, 8). La mayoría de los pacientes que presentan esta elevación inicial del segmento ST, manifiestan posteriormente ondas Q anormales en el ECG; por ello, hasta fechas recientes se hablaba de IM con o sin onda Q para referirse, respectivamente, a los SCA con o sin elevación del segmento ST. Cuando el trombo no provoca una oclusión completa, la obstrucción es transitoria y/o la circulación colateral es abundante, no se aprecia una elevación del segmento ST (los pacientes suelen presentar una depresión persistente o transitoria del segmento ST o una inversión de las ondas T); en este caso, el diagnóstico de SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) o de angina inestable se concretará a partir de la determinación de los niveles de marcadores de necrosis cardiaca (por ejemplo, troponinas) (Figura 1).
2.3. Diagnóstico
La Sociedad Europea de Cardiología (7, 8) define el IM por el hallazgo de:
1. La elevación y descenso de los marcadores bioquímicos de ne-crosis miocárdica (Tabla I) con al menos uno de los siguientes elementos: a) síntomas de isquemia (historia del dolor torácico/ malestar que dura 10-20 min o más y no responde totalmente a
la nitroglicerina). b) Cambios indicativos de isquemia en el ECG: anomalías de la onda T, elevación o depresión del seg-mento ST y presencia de ondas Q anormales. Estos trastornos se denominan arbitrariamente ondas T isquémicas, lesión y necrosis y, de alguna manera, reflejan los distintos grados de isquemia del miocardio (Figura 2). c) Historia previa de inter-vención sobre las arterias coronarias (por ejemplo, angioplas-tia). d) Evidencia por imagen de pérdida de miocardio viable o de anomalías del movimiento de la pared ventricular.
2. Hallazgo patológico de un infarto de miocardio (necrosis, fi-brosis).
Estos elementos presentan una marcada variabilidad en el momento en que comienza el IM. De hecho, casi un 25% de los pacientes no pre-senta un dolor precordial típico y los cambios típicos en el ECG aparecen sólo en el 50% de los pacientes. Por el contrario, un 50% de los pacientes puede presentar un ECG inespecífico o equívoco a su ingreso por dolor precordial y sospecha de IM y entre los admitidos en el servicio de ur-gencias con dolor precordial, menos del 20% presenta posteriormente un IM. Incluso aunque sospechemos un IM es posible que no se observen las
FIGURA 1. Espectro de los síndromes coronarios agudos. AI: angina inestable. SCA:
síndro-me coronario agudo. SCACEST/SCASEST: síndrosíndro-mes coronarios agudos con/sin elevación del segmento ST del electrocardiograma.
TABLA I. Marcadores plasmáticos de necrosis cardiaca y ateroma coronario. • De necrosis cardiaca: CPK total e isoformas (CPK-MB, CPK-MB masa), mioglobina,
tro-poninas T e I, LDH, GOT.
• De isquemia: Albúmina modificada por la isquemia (AMI), ácidos grasos libres no fijados (FFAu), proteínas de unión a ácidos grados (FABPs), colina.
• De disfunción endotelial: dimetilarginina asimétrica (ADMA), dimetilarginina simétrica (SDMA), trombomodulina soluble, inhibidor del factor tisular.
• De daño vascular: Microalbuminuria, cistatina C, factor de crecimiento placentario (PlGF). • De desestabilización y ruptura de la placa: Metaloproteinasa-9 (MMP-9), mieloperoxida-sa (MPO), moléculas de adhesión (intercelular tipo-1 o ICAM-1, vascular tipo 1 o VCAM-1), ligando CD40 soluble (sCD40L), Proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A), Plaf.
• De estrés oxidativo: F2-isoprostanos, LDL oxidadas, glutation peroxidasa-1, tirosinas mo-dificadas (nitrotirosina, clorotirosina), glutation.
• De activación plaquetaria: sCD40L, tromboglobulina beta.
• De trombosis: Fibrinógeno, factor de von Willebrand, fibrinopéptido A, complejo trombina-antitrombina III (TAT), fragmento de protrombina 1+2, Inhibidor tipo del activador del plasminógeno (PAI-1), factores de la coagulación (V, VII y VIII), dímero D, sCD40L. • De disfunción ventricular: Péptidos natriuréticos (BNP, NT-proBNP), MMPs. • De anomalías en el perfil lipídico: lipoproteína(a).
• De inflamación:
• Moléculas de adhesión (selectinas E y P, ICAM-1, VCAM-1). • Citocinas (interleucinas 1β, 6, 8, 10, 12 y 18, TNFa). • Proteina 1 quimioatrayente de miocitos.
• Reactantes de fase aguda: proteína C reactiva (PR), fibrinógeno, amiloide sérico A, ácido siálico, ceruloplasmina.
• Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2). • Velocidad de sedimentación globular.
• Contaje de leucocitos.
características típicas de la elevación del segmento ST y las ondas Q. En la Figura 3 se muestran como pueden evolucionar con el tiempo los cam-bios típicos del ECG observados después de una oclusión coronaria agu-da: ondas T prominentes, elevación del segmento ST, inversión de la onda T, pérdida de voltaje de la onda R y presencia de ondas Q. Otro problema adicional es que algunos pacientes no presentan factores de riesgo que hagan sospechar el riesgo de presentar un SCA. En un meta-análisis de catorce ensayos clínicos se demostró que el 15,4% de las mujeres y el 19,4% de los varones con cardiopatía isquémica carecían de los factores de riesgo clásicos (tabaquismo, hipertensión, hipercolesterolemia, diabe-tes) (9). En el estudio IBÉRICA un 15% de los pacientes de entre vein-ticinco y setenta y cuatro años no presentaba dichos factores a pesar de que podía presentar peor pronóstico (10). Además, el estudio INTER-HEART demostró que la presencia de los factores de riesgo tradicionales tan sólo consiguen explicar el 80% de los casos de enfermedad
corona-ria (11). Por último, entre un 2-5% de los pacientes con un posible IM no cumplen los criterios diagnósticos (presentan un dolor precordial inespe-cífico) ni factores de riesgo de cardiopatía isquémica (12-14). Estos pa-cientes pueden ser dados de alta sin el correspondiente diagnóstico y pre-sentar posteriormente un IM en su domicilio.
FIGURA 2. Los cambios isquémicos en el ECG.
FIGURA 3. Cambios que aparecen a lo largo del tiempo en el ECG de los pacientes que presentan una oclusión aguda coronaria. Los cambios típicos del ECG comprenden ondas T prominentes, elvación del segmento ST, inversión de la onda T, pérdida de voltaje de la onda R, presencia de ondas Q y depresión del segmento ST.
Por tanto, es preciso disponer de marcadores que nos permitan no sólo diagnosticar la presencia/ausencia de un IM/SCA y cuantificar su
TABLA II. Características ideales de un marcador plasmático 1. Elevada especificidad - Presente solo en el miocardio.
2. Elevada sensibilidad: • Elevación precoz.
• Relacionado con el tamaño del daño miocárdico. • Presentar una ventana diagnóstica (corta vs larga).
3. Que permita predecir la aparición de un SCA de forma precisa: • Demostrado en estudios prospectivos.
• Independiente de otros factores de riesgo.
• Cambios en sus niveles plasmáticos se asocian a cambios en el pronóstico del paciente. 4. Que mejore la predicción de riesgo con respecto a los marcadores habituales.
5. Práctico:
• Fácil de determinar (estandarización del método). • Mínima variabilidad.
• Barato.
extensión, sino también establecer su riesgo cardiovascular y los posi-bles beneficios de diversos tratamientos de estos individuos.
3. CARACTERÍSTICAS IDEALES DE UN MARCADOR
3. PLASMÁTICO
En pacientes con SCA los esfuerzos van encaminados a la determi-nación en sangre circulante de sustancias que permiten identificar que se ha producido una necrosis de las células cardiacas; de hecho, la necrosis cardiaca libera a la circulación sanguínea diversas sustancias contenidas en su interior, que se utilizan como marcadores de riesgo en pacientes con SCA. Además, existen otros marcadores que nos indican el grado de isquemia y el posible papel de los distintos componentes implicados en la progresión/mantenimiento de la placa de ateroma y que determinan el grado de vulnerabilidad de la placa de ateroma, tales como el papel de la inflamación, el estrés oxidativo, las alteraciones de la pared vascular, del perfil lipídico o que facilitan un estado protrombótico (Tabla II). Sin embargo, muchos de ellos no son aún aplicables en la práctica clínica debido a la falta de estandarización, la inconsistencia de los ensayos clínicos y/o la falta de evidencia de que el marcador añada un valor predictor adicional sobre los marcadores ya existentes.
Idealmente, para que un marcador se pueda considerar clínicamente útil debe: 1) haber demostrado en estudios prospectivos diseñados a tal efecto que puede predecir el riesgo de aparición de un SCA de forma precisa, 2) presentar una elevada especificidad (que esté presente sólo en el miocardio), 3) presentar una elevada sensibilidad (elevación pre-coz de sus niveles plasmáticos, estar relacionado con el grado de isque-mia/necrosis, presentar una ventana diagnóstica), 4) ser independiente de otros factores de riesgo, 5) estar relacionado causalmente con la ne-crosis cardiaca, de tal forma que la modificación del marcador se asocie con cambios en el pronóstico del paciente, 6) permitir mejorar la predic-ción de riesgo con respecto a los marcadores habituales, 7) ser de fácil manejo (poder determinarse de forma estándar y con mínima variabili-dad), y 8) que su determinación sea fácil, reproducible y barata. De todo lo anterior se deduce que un marcador puede emplearse con tres fines: el diagnóstico del los SCA (lo que se traduce en un menor tiempo en el Servicio de Urgencias), la valoración del pronóstico y como guía de futuras actuaciones terapéuticas.
4. MARCADORES DE NECROSIS MIOCÁRDICA 4.1. Mioglobina (Mb)
Es una proteína monomérica del grupo heme (17,8 kDa) cuya fun-ción es la de almacenar y transportar O2 al músculo cardíaco. Es el marcador diagnóstico más precoz del IAM, presenta un alto valor pre-dictor negativo (99,9% vs 95% la CK-MB) (15), ya que sus niveles se encuentran elevados ya a las 1-3 horas, lo que permite tomar la decisión de instaurar un tratamiento fibrinolítico (Figura 4). Alcanza niveles máximos a las 6-12 horas y vuelve a la normalidad a las 24 horas después del inicio de los síntomas (Tabla III). La Mb presenta una sensibilidad del 100% desde la tercera hora tras el inicio de los síntomas y un alto valor predictor negativo en el caso de no existir un IAM (100%). La Mb permite también detectar un reinfarto, pues sus niveles ascienden más rápidamente que los de la creatina quinasa CK-MB masa. También proporciona información sobre una posible extensión de la necrosis cardiaca si sus cifras no vuelven a la normalidad a las 24-36 horas pos-IAM. Los valores de Mb son mayores en el hombre que en la mujer (por la diferencia de masa muscular) y aumentando con la edad
en ambos sexos. En los estudiosTIMI 11B y TACTICS-TIMI 18, reali-zados en pacientes con SCASEST, los niveles de Mb >110 ng/mL se asociaban a un aumento de la mortalidad a los seis meses, independien-temente de los cambios observados en CK-MB y troponina I (16). Sin embargo, la Mb es un marcador inespecífico de daño cardiaco, ya que sus niveles aumentan tras cirugía, en presencia de insuficiencia renal, lesiones y distrofias musculares, rabdomiolisis y anoxia o tras ejercicio físico, sobre todo en individuos no entrenados.
TABLA III. Cambios temporales, especificidad y dependencia de la función renal (FR)
de los marcadores de necrosis cardiaca. d: días. GOT: Glutámico oxalacético transaminasa. h: horas. LDH: lactato deshidrogenasa. Tn: troponina
Marcador Aparición Pico Normalización Especificidad Dependencia (h) (h) (h/d) cardiaca de la FR CK-MB activa 3-6 12-24 36-72 h No No CK-MB masa 3-12 24 48-72 h ++ + CK-MB2 2-6 18 ? ++ No Mioglobina 1-3 6-12 24 h No Sí cTn T 3-12 12-48 5-14 d cTn I 3-12 24-48 5-10 d ++++ + LDH 12-16 30-40 10-12 d No GOT 6-8 18-24 4-5 d No
FIGURA 4. Relación temporal de la liberación de varios marcadores biológicos tras un
4.2. Creatina quinasa (CK)
Esta enzima cataliza la refosforilación del adenosina difosfato (ADP) para formar adenosina-5’-trifosfato (ATP), utilizando fosfocreatina como fuente de fosforilación. La CK está ampliamente distribuida por todo el organismo y sus niveles plasmáticos aumentan a las 3-6 horas del co-mienzo de los síntomas en un SCASEST, alcanzan valores máximos a las 18-30 horas y vuelven a sus valores basales al cabo de 3-4 días (o antes si ha tenido lugar la reperfusión coronaria). Los niveles de CK no son específicos de los SCA ya que también aumentan en pacientes con enfermedades o lesiones musculares, diabetes, convulsiones, intoxica-ción alcohólica, hipotiroidismo o embolismo pulmonar, así como en corredores de fondo o tras inyecciones intramusculares. Por su amplia distribución e inespecificidad de la elevación de sus niveles, no se re-comienda utilizar la CK total para el diagnóstico del IM.
La CK es un dímero compuesto por dos subunidades (M y B, cada una de 40 kDa), por lo que existen tres isoenzimas (MM; BB y MB). La CK-MB predomina en el músculo cardíaco, aunque también existe en el intestino delgado, diafragma, próstata, riñón, eritrocitos, útero y prósta-ta. Los niveles de CK-MB aumentan a las 3-6 horas tras el comienzo de la obstrucción coronaria, alcanzan el valor máximo a las 20 horas (12-24) y vuelven a la normalidad a las 36-72 horas (Figura 4, Tabla III). Durante años se ha utilizado la CK-MB como marcador para el diagnós-tico del IAM, aunque sus niveles también aumentan en otras circunstan-cias: cirugía cardiaca, cardioversión eléctrica, cateterismo coronario, traumatismos, hipotiroidismo y enfermedades degenerativas e inflama-torias del músculo esquelético, así como en corredores de fondo. Ade-más, la actividad de la CK-MB depende de la masa muscular del indi-viduo, disminuyendo en las mujeres y en ancianos. Por ello, ante un aumento de CK-MB, es necesario conocer si éste es debido a una alte-ración del músculo esquelético o del miocardio. Para ello, se utiliza el índice de corte [(CK Total/CK-MB masa) x 100], que si es > 3,5-5% sugiere un aumento de CK-MB de origen cardiaco.
4.3. Lactato deshidrogenasa (LDH)
Esta enzima (140 kDa) cataliza la conversión de lactato en piruva-to. Presenta dos subunidades, M y H, predominando esta última en el miocardio. Sin embargo, la LDH se localiza en el citoplasma de casi todas las células del organismo humano por lo que carece de especifi-cidad cardiaca.
4.4. Glutámico oxalacético transaminasa (GOT)
Esta enzima, de localización mitocondrial y citoplasmática, cataliza la transferencia del grupo amino desde el aspartato al α-cetoglutarato. La GOT también aumenta en enfermedades hepáticas, necrosis del músculo cardiaco o esquelético, distrofia muscular progresiva, dermato-miositis, pancreatitis aguda, embolia pulmonar, necrosis renal y cere-bral, hemólisis o ejercicio físico intenso y tras la administración de opiáceos, salicilatos o eritromicina. Por tanto, la GOT no es específica del miocardio ni un marcador cardiaco.
4.5. Troponinas
El complejo troponina (Tn) localizado en la superficie de los filamen-tos finos de actina regula interacción Ca2+-dependiente entre actina y
miosina y, por tanto, la función contráctil del músculo cardiaco. Existen tres subunidades de troponina: a) la TnC que fija el Ca2+; b) la TnT que
une el complejo troponina a la tropomiosina, y c) la TnI, que se une a la actina e inhibe la interacción actina-miosina cuando la concentración de Ca2+ intracelular disminuye durante la diástole. Las isoformas cardiacas
de las TnT (35 kDa) y TnI (21,5 kDa) no se detectan en el plasma de individuos normales, pero sus niveles aumentan precozmente (3-4 horas) tras un IAM, primero desde sus depósitos citosólicos y, posteriomente, como resultado de la proteolisis miofibrilar, alcanzan su valor máximo al cabo de 24-48 horas y persisten elevadas, al menos, 5-14 días, lo que representa una ventaja frente a la CK-MB (Figura 4 y Tabla III). La TnT persiste en sangre más tiempo que la TnI (5-21 días), pero su aparición en sangre es un poco menos precoz. En la actualidad, la cTnT o la cTnI
son los marcadores de daño miocárdico de elección porque son más es-pecíficos y sensibles que las enzimas cardiacas tradicionales, presentan-do un valor pronóstico a corto (30 días) y largo plazo, incluso en presen-cia de lesiones del músculo esquelético o tras realizar un esfuerzo físico (7, 8). Las troponinas también aumentan en pacientes con SCASEST que se someten a una revascularización coronaria.
Una única determinación de troponinas negativa cuando el paciente llega al hospital no es suficiente para descartar un SCA, ya que en mu-chos pacientes el aumento de las troponinas sólo se puede detectar al cabo de unas horas. Por ello, para demostrar o excluir la necrosis cardiaca, se deben tomar muestras repetidas de sangre en las primeras 6-12 horas del ingreso hospitalario y tras cualquier episodio posterior de dolor torácico grave. Por último, dado que los microinfartos producen elevaciones muy pequeñas de TnT/TnI, se recomienda que los puntos de corte para el diag-nóstico del IM cuando se utilizan troponinas cardiacas deben basarse en el percentil 99 de una población sana de referencia, con un coeficiente de variación < 10%.
Diversos estudios (17-23) han demostrado que en pacientes con SCASEST la elevación de los niveles de TnT y TnI se correlaciona con un aumento de la mortalidad y de las complicaciones cardiovasculares mayores (reinfarto y revascularizaciones coronarias), tanto en la fase aguda hospitalaria como a largo plazo, siendo esta correlación más evidente en los que presentaban el percentil más alto (≥ 9 ng/ml). La detección de Tn positivas en pacientes con SCASEST no sólo indica la existencia de necrosis cardiaca independiente de los hallazgos en el ECG, sino la presencia de trombos intracoronarios y la embolización distal de microagregados ricos en plaquetas desde el lugar de la rotura de la placa (24, 25). En el registro observacional GRACE, que incluía 10.709 pacientes con sospecha de SCA se identificaron 3.479 pacientes con IAMSEST. Los que presentaban niveles elevados de troponinas y CK-MB presentaban mayor mortalidad hospitalaria y tasa de reinfartos que aquellos pacientes con solamente elevación de troponina (26). Sin embargo, las troponinas permiten detectar necrosis cardiacas que no son detectadas cuando se utiliza como marcador la CK-MB, es decir, que tiene un valor pronóstico superior al de ésta. Además, los pacientes con valores anormales de troponinas obtienen más beneficio de ciertas inter-venciones terapéuticas que los pacientes sin elevación de troponina. De
hecho, el subanálisis de los estudios FRISK (17) y TIMI 11B (24) su-giere que las heparinas de bajo peso molecular son más efectivas en los pacientes con niveles elevados de troponinas. Por el contrario, en un subanálisis del estudio CAPTURE (c7E3 FAB Antiplatelet Theraphy in Unstable Refractory Angina), la incidencia de muerte e IM a los seis meses en los pacientes con niveles plasmáticos de TnT ≥ 0,1 ng/ml era significativamente menor en el grupo tratado con abciximab que en el de placebo (9,5% vs 23,9%), pero este beneficio desaparecía en los pacientes con valores inferiores de TnT (21, 27).
Los niveles de troponinas aumentan en diversas circunstancias, tales como polimiositis, rabdomiolisis, dermatomiositis, insuficiencia cardia-ca, accidentes cerebrovasculares, hemorragia subaracnoidea, tumores hematológicos, tromboembolismo pulmonar, sepsis, enfermedades pul-monares, sarcoidosis, esclerodermia, enfermedades neurológicas, hipoti-roidismo, fármacos (adriamicina, 5-fluoro-uracilo), hipotiroidismo y enfermedades inflamatorias. La TnT también está elevada casi en el 50% de los pacientes con insuficiencia renal crónica, mientras que la TnI aumenta en un menor porcentaje de pacientes. En estos pacientes con concentraciones de creatinina sérica es > 2,5 mg/dl (221 μmol/l) la elevación de los niveles de TnT y TnI, incluso en ausencia de un SCA, es un predictor independiente de un mayor riesgo de muerte e IM (28), hecho que ha sido confirmado en el estudio GUSTO IV (29).
Hoy disponemos de anticuerpos con una alta especificidad por las troponinas cardiacas que han reducido la aparición de falsos positivos, por lo que las troponinas son considerados marcadores inequívocos de daño cardíaco. Sin embargo, la presencia de más de 15 distintos provee-dores para la determinación de TnI exige una estandarización entre los distintos ensayos (30).
5. MARCADORES DE INFLAMACIÓN
La aterosclerosis es una enfermedad inmunoinflamatoria, fibroproli-ferativa y multifocal crónica de las arterias de tamaño mediano y gran-de, causada principalmente por una acumulación lipídica (31, 32). La cardiopatía isquémica incluye dos procesos distintos: 1) un proceso estable y difícilmente reversible (placa de ateroma) que produce un estrechamiento luminal gradual y lento (durante décadas), y 2) un
pro-ceso dinámico, potencialmente reversible, que modifica la progresión lenta hacia una forma súbita e impredecible y causa una rápida oclusión coronaria parcial o completa (trombosis, vasospasmo o ambos).
En placas ateromatosas obtenidas en autopsias se ha comprobado la presencia de monocitos, macrófagos y linfocitos T, particularmente en la zona curva de la placa, donde suele producirse la rotura y en los SCA se ha demostrado la liberación de diversas citocinas [factor de necrosis tumoral (TNFα), interleucinas (IL-1 e IL-6), interferón gamma (IFNγ) que amplifican la respuesta inflamatoria, incluso en ausencia de signos de necrosis miocárdica (31, 32). En el lugar de la rotura de la placa la concentración de linfocitos T y de macrófagos activados es de seis a nueve veces mayor que en las placas estables, que pueden liberar diver-sas citocinas capaces de activar los macrófagos, promover la prolifera-ción de las células musculares lisas y producir proteasas que digieren la matriz extracelular.
En situaciones que implican una respuesta inflamatoria, estas cito-cinas aumentan las concentraciones plasmáticas de diversos reactantes de fase aguda, un grupo de proteínas sintetizadas por los hepatocitos (Tabla I) cuyos niveles aumentan en pacientes con SCA con mayor tendencia a presentar eventos cardiovasculares adversos, razón por la que podrían utilizarse como indicadores potenciales de la existencia de placas ateromatosas «inestables». Sin embargo, los reactantes de fase aguda son una respuesta inespecífica, ya que cualquier proceso inflama-torio podría elevar sus niveles.
Además, en las placas ateroscleróticas humanas pueden existir Chla-mydia pneumoniae, citomegalovirus y otros agentes infecciosos, aunque la asociación entre la infección por distintos agentes infecciosos y el desarrollo de aterosclerosis no es concluyente. En posible que los agen-tes infecciosos pudieran inducir una respuesta inflamatoria que facilita-ría la progresión de la aterogénesis y sus complicaciones. Pero también es posible que estos agentes infecciosos sean un epifenómeno que acom-paña a la placa y no guarden relación con su evolución. El hallazgo de que la utilización de antibióticos específicos no se acompaña de una reducción del riesgo cardiovascular pone en duda el valor de estos agen-tes patógenos en el componente infeccioso-inflamatorio de la placa de ateroma.
5.1. Citocinas
Son péptidos señalizadores (15-30 kDa) que se producen como res-puesta a una agresión tisular y participan en la resres-puesta inflamatoria. Las citocinas producidas por las células presentes en la placa aterosclerótica (macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y neutrófilos) inducen y regulan una gran variedad de funciones celulares, tales como la prolife-ración de las células musculares lisas, la quimiotaxis de los monocitos, el aumento de la matriz extracelular, la producción de radicales libres que contribuyen a la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDLox) y la liberación reactantes de fase aguda) (33, 34). Las LDLox son un li-gando para los receptores barredores (SR-A, LOX-1) expresados en los macrófagos y cuya expresión aumenta cuando estas células son activadas por citocinas; ello facilita el acúmulo de LDLox en el interior de los macrófagos, los activa y, a la larga, los convierte en células espumosas. Los macrófagos activados, a su vez, liberan citocinas proinflamatorias (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFα, IFNγ), factores estimu-lantes de colonias de granulocitos (GM-CSF) y monocitos (M-CSF) y proteína 1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1) y, como consecuencia aumentan las células inflamatorias en la placa de ateroma.
La IL-6 (26 kDa) se produce por linfocitos Th2, macrófagos, fibro-blastos y células endoteliales en respuesta a citocinas (IL-1, IL-4, TNFα, IFNγ) y endotoxinas bacterianas. Actúa a través de un receptor (IL6R), formado por dos glicoproteínas de membrana, gp80 y gp130, estimulan-do la síntesis hepática de PCR y la producción de TNFα y metalopro-teinasas (MMPs). También promueve la coagulación a través de la es-timulación de factores protrombóticos (factores tisular, VIII y de von Willebrand, fibrinógeno), de la agregación plaquetaria y de la reducción de los niveles de los inhibidores de la hemostasia como la antitrombi-na III y la proteíantitrombi-na S (35). En pacientes > 65 años, la elevación de los niveles de IL-6 se asocia a una mayor mortalidad total y relacionada con cardiopatía isquémica (35).
La IL-10 (19 kDa) producida por los linfocitos T y macrófagos exhi-be múltiples acciones antiiflamatorias. Así, inhiexhi-be la producción de NO y la proliferación de linfocitos T, la activación de los macrófagos y la síntesis de citocinas proinflamatorias (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNFα, INFγ), GM-CSF y M-CSF (36, 37). Todos estos efectos confieren
a la IL-10 un importante papel en la progresión de la placa de ateroma. En el estudio CAPTURE, los pacientes con SCA y niveles de IL-10 más elevados presentaban un mejor pronóstico, siendo su valor predictor in-dependiente de los niveles de TnI o TnT (38). Por el contrario, niveles bajos de IL-10 son un marcador de inestabilidad de la placa y de mal pronóstico. El efecto beneficioso del aumento en los niveles de IL-10 se pone de relieve en pacientes con niveles elevados de PCR sugerentes de una marcada respuesta inflamatoria.
La IL-18 es una citocina proinflamatoria producida por los macró-fagos, que estimula la liberación de INFγ por los linfocitos T y en modelos animales aumenta las células T en la placa, facilita su progre-sión y, particularmente, su ruptura (39). En pacientes aparentemente sanos con placas inestables aumenta la expresión de IL-18 y el aumento de sus niveles plasmáticos es un predictor independiente de futuros eventos coronarios en pacientes con enfermedad cardiovascular (40). Niveles elevados de IL-18 se asocian también a una mayor mortalidad CV en pacientes con angina, estable o inestable.
De todo lo anterior se deduce que las ILs proinflamatorias son unas buenas predictoras de inestabilidad de la placa, pero en el momento actual las dificultades que presentan su determinación y estandarización, unidas al alto coste de las determinaciones, limitan su utilidad en la práctica diaria.
5.2. Proteína C reactiva (PCR)
Es una proteína pentamérica (120 kDa) que se sintetiza en el hígado en respuesta a diversos estímulos (citocinas, infecciones, inflamación aguda). También se produce por las células de la placa de ateroma coronaria. A nivel de la placa la PCR produce disfunción endotelial (disminuye la actividad del óxido nítrico-NO) y un fenotipo vascular proinflamatorio y proaterogénico (41). Así, aumenta los niveles vascu-lares de endotelina 1 (ET-1) y de inhibidores del activador tisular del plasminógeno (PAI-1), la expresión de moléculas de adhesión y de las factores quimiotácticos en las células endoteliales (lo que facilita el acúmulo de monocitos en la placa), estimula la actividad de los polimor-fonucleares y la captación de LDL oxidadas por los macrófagos, activa
la coagulación (estimula la producción del factor tisular) y participa en la génesis de la ateroesclerosis, al estimular la proliferación y migración de las células musculares lisas, a través de la expresión de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (42).
En pacientes sin enfermedad arterial coronaria las concentraciones medias de PCR son < 1 mg/L, mientras que en pacientes con tres arterias coronarias afectadas son > 1,4 mg/L. En base a los niveles plasmáticos de PCR, las Guías publicadas por el Centro de Control/Asociación Car-diaca Americana (AHA) han determinado las cifras de corte para deter-minar un riesgo cardiovascular bajo (< 1,0 mg/L), medio (1-3 mg/L) y alto (> 3,0 mg/L) en pacientes con un riesgo de cardiopatía isquémi-ca a diez años del 10-20% según la esisquémi-cala de riesgo del estudio Framing-ham (FramingFraming-ham Risk Score) (43). Si se alcanzan niveles ≥ 10 mg/L se debe repetir la determinación y descartar la posible existencia de una inflamación o infección. Además, recomendaba realizar dos determina-ciones, una en ayunas y otra tras la ingesta en la población general asin-tomática.
En el estudio MRFIT (Multiple risk factor intervention trial) realiza-do en 12.866 varones aparentemente sanos seguirealiza-dos durante diecisiete años, aquellos con niveles de PCR > 3 mg/L presentaban un aumento de la mortalidad por cardiopatía isquémica (44). Tras un seguimiento de dos años, en el estudio ESCAT (European concerted action on thrombosis and disabilities angina pectoris study group) los pacientes con angina de pecho y eventos cardiovasculares presentaban unos niveles de PCR más elevados que los pacientes sin eventos (2,15 frente a 1,61 mg/dL) (45, 46). También se observó que los pacientes con IM previo tenían valores de PCR más altos que los pacientes sin IM y presentaban un riesgo más de dos veces mayor de presentar un evento cardiovascular durante el se-guimiento. En el Physicians Health Study (PHS) (47) varones aparente-mente sanos tenían una PCR basal menor que los aparenteaparente-mente sanos que presentaron eventos cardiovasculares (1,13 vs 1,40 mg/L). El riesgo relativo de presentar un IM en los varones con una concentración de PCR en el percentil elevado era 2,9 veces mayor que en los que presen-taban valores en el percentil más bajo. Además, el efecto protector de la aspirina para prevenir el primer IM aparecía en pacientes con niveles de PCR > 2,1 mg/L (55,7%; p = 0,02), pero no en aquellos con el per-centil de PCR más bajo (< 0,55 mg/L). Igualmente, en pacientes
coro-narios, la presencia de niveles de PCR > 2,1 mg/L se asociaba a un riesgo 2,9 veces mayor de presentar un posterior IM y 1,9 veces de presen-tar eventos cardiovasculares (45, 48); valores > 3 mg/L predicían eventos coronarios recurrentes y una mayor incidencia de complicaciones trom-boembólicas post-angioplastia y de complicaciones tras cirugía de bypass coronario (49).
En pacientes con NSTEACS una PCR > 9,6 mg/L se asocia a una mayor mortalidad y riesgo de eventos CV en los treinta primeros días que los que presentaban niveles < 2 mg/L (50-52). Resultados similares fueron observados en otro metaanálisis de catorce estudios prospectivos en los que los pacientes con niveles de PCR en el perfil más alto pre-sentaban un riesgo 1,9 veces mayor que los que estaban en un percentil más bajo (48). Además, añade valor predictor a los valores de LDL-C y los niveles de riesgo del estudio Framingham y provee información en pacientes con síndrome metabólico (41).
En pacientes con SCACEST, la PCR es también un marcador que triplica el riesgo de eventos recurrentes (53, 54), aunque la evidencia es menos evidente que en los que presentan un SCASEST. De hecho, en algunos estudios no se pudo demostrar que la elevación de la PCR fuera un factor de riesgo independiente de muerte y/o IM cuando se ajustó la PCR por otros factores de riesgo en un modelo de regresión logística (55, 56). Igualmente en el estudio Reykjavik, tras un seguimiento de hasta veinte años, la PCR era mucho menos efectiva para predecir even-tos cardiovasculares de lo que se pensaba (48).
En la actualidad se dispone de técnicas de determinación de alta sensibilidad (hs-PCR) que permiten detectar niveles de PCR muy bajos (0,3 mg/L) en pacientes en los que no existe un proceso inflamatorio de relevancia clínica (57). A diferencia de los niveles lipídicos, los de la hs-PCR no presentan un ritmo circadiano y son independientes de la ingesta. Utilizando los datos del Woman’s Health Study que incluía 27.939 mujeres profesionales sanitarias sanas con una media de cuarenta y cinco años de edad, Ridker y Cook (58) demostraron que valores muy bajos (< 0,5 mg/L) o muy altos (> 10 mg/L) de hs-PCR son un marcador importante para predecir futuros eventos cardiovasculares independien-temente de otros factores de riesgo de la escala de riesgo del estudio Framinghamg.
La elevación de los niveles de hs-PCR predice la restenosis tras intervenciones coronarias (59) y las recurrencias de ictus isquémico (60) y angina crónica estable y las vasculopatías periféricas (45, 47, 57, 61, 62). Además, niveles de PCR elevados antes de una intevención (quirúr-gica o percutánea) coronaria son un predictor de peor pronóstico (57). Los niveles de PCR también se correlacionan con la presencia de obe-sidad abdominal y la futura aparición de diabetes tipo 2 (61). Es decir, que en pacientes con cardiopatía isquémica, la elevación de la hs-PCR podría definir a un grupo de pacientes de alto riesgo (que presentarían una mayor respuesta inflamatoria y un mayor riesgo de ruptura de la placa) que podrían beneficiarse de un tratamiento más agresivo. De hecho, estatinas, fibratos y otros hipolipemiantes disminuyen los niveles de hs-PCR, habiéndose observado que la eficacia de las estatinas es mayor en pacientes con niveles más elevados de hs-PCR (63). Además, los pacientes tratados con estatinas que presentan los niveles más bajos de PCR presentan un mejor pronóstico que aquellos que presentan nive-les más elevados, independientemente de cuanive-les sean los nivenive-les de LDL-colesterol. Por el contrario, la terapia hormonal sustitutiva aumen-ta los niveles de PCR.
En muchos pacientes la elevación de PCR se asocia a una elevación de troponinas, por lo que la elevación de ambos marcadores incrementa el valor pronóstico (25, 50, 64). En el estudio TIMI11A el riesgo era muy bajo en pacientes con TnT negativa y PCR < 1,55 mg/L; por el contrario, valores de PCR > 1,55 mg/L y/o una TnT positiva precoz permitían identificar a los pacientes con SCASEST con mayor riesgo de mortalidad a los catorce días (65). Es decir, que los niveles de PCR en el percentil más alto identifican a una población de pacientes con riesgo importante incluso en aquéllos con TnT negativa. En el estudio CAPTU-RE realizado en pacientes con angina inestable, sólo la TnT era predic-tor en las primeras 72 horas, pero tanto la TnT como la PCR eran predictores independientes de la mortalidad a los seis meses, observán-dose que los pacientes con una PCR > 10 mg/L presentaban un mayor riesgo de revascularización e IAM (55). En pacientes con SCASEST con troponinas negativas, la elevación de PCR > 3 mg/L aumenta 4,5-10 veces el riesgo de muerte, IM, isquemia recurrente, revascularización coronaria y rehospitalización independientemente de los niveles de tro-poninas y otros marcadores (25, 52, 64, 66-71).
El principal problema es que los niveles de PCR aumentan también en procesos inflamatorios crónicos (intestinales, artritis reumatoide, pul-monares, inefcciones) y alcoholismo crónico. Diversas variables (edad, tabaquismo, sexo, menopausia y enfermedades agudas) pueden modificar algunos reactantes de fase aguda, pero desconocemos si este es el caso de la PCR.
5.3. Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2)
Es una enzima de 50 kDa, Ca2+ independiente, asociada a las
lipo-proteínas de baja densidad (LDL), en particular, a las partículas pe-queñas densas, altamente proaterogénicas y susceptibles de ser oxida-das (72). Se libera por macrófagos/monocitos, mastocitos y linfocitos T en respuesta a IL-1 y TNFα. Se acumula en la capa íntima y media arterial, actuando como nexo de unión entre inflamación y acúmulo de lípidos. La Lp-PLA2 hidroliza fosfolípidos en posición sn a lisofosfati-dilcolina y ácidos grasos oxidados libres que presentan propiedades pro-inflamatorias y propapoptóticas y facilitan la oxidación de las LDL a nivel de la placa y su incorporación a los macrófagos (73). Su expresión aumenta en los macrófagos de la placa fibrosa de las lesiones suscep-tibles de rotura, contribuyendo a la progresión y vulnerabilidad de la placa (74). En el estudio WOSCOPS (West of Scotland Coronary Pre-vention Study) los valores basales de Lp-PLA2 resultaron ser un factor predictor independiente de eventos cardiovasculares futuros, presentan-do los sujetos con valores de Lp-PLA2 en el quintil superior casi el doble de riesgo que los que tenían los valores en el quintil inferior (75). Además, fue el único marcador de inflamación cuyos valores no resul-taron afectados por el tabaquismo. Igualmente, en el estudio MONICA (Monitoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) valores basales elevados de Lp-PLA2 se asociaban a un mayor (21%) riesgo de eventos coronarios futuros (76). En este estudio la combina-ción de Lp-PLA2 > 290,8 μg/L y hs-PCR > 3 mg/l se asociaba signi-ficativamente a un riesgo superior al conferido por cada marcador por separado. En el estudio ARIC (Atherosclerotic Risk in Communities Study) realizado en individuos aparentemente sanos, se encontró una relación entre los valores de LDL y de Lp-PLA2, de forma que los pacientes con LDL < 130 mg/dl y Lp-PLA2 > 422 μg/L presentaban un
riesgo significativamente superior, independientemente de otros factores de riesgo (77). Sin embargo, en el Women’s Health Study, que incluía una población femenina de bajo riesgo cardiovascular, la Lp-PLA2 no resultó ser un predictor independiente de eventos, a pesar de que sus niveles estaban más elevados en la población que presentó eventos car-diovasculares. Ello podría deberse a que en este estudio sólo se inclu-yeron mujeres con baja incidencia de eventos (el 0,2% anual) y menos pacientes afroamericanos y diabéticos que en otros estudios y a la tera-pia hormonal sustitutiva que reduce los valores de Lp-PLA2. Finalmen-te, en el estudio Rotterdam realizado en pacientes seguidos durante siete años la actividad de Lp-PLA2 se asoció con un mayor riesgo de eventos coronarios y de ictus isquémico; la actividad de Lp-PLA2 también fue un predictor independiente de eventos coronarios en individuos con colesterol no-HDL por debajo de la mediana (78). En estos cuatro estu-dios se observó que la Lp-PLA2 se correlacionaba con el colesterol total y las LDL y presentaba una débil correlación con la PCR; la correlación con las lipoproteínas de alta densidad (HDL) es dudosa.
Los pacientes con enfermedad coronaria demostrada angiográfi-camente presentan niveles de Lp-PLA2 más elevados en comparación con los controles, existiendo una correlación entre la Lp-PLA2 y la pre-sencia de calcificaciones coronarias; esta correlación independiente de otros factores de riesgo (79, 80). Sin embargo, otro estudio aunque los valores plasmáticos basales elevados se asociaban a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, no eran un predictor independiente de la exten-sión de la enfermedad coronaria (81). Podemos, por tanto, concluir que la Lp-PLA2 es un predictor de eventos coronarios en sujetos con diferentes valores de colesterol y podría tener aplicación como nuevo marcador de riesgo como complemento de la PCR. Las estatinas y los fibratos redu-cen sus niveles plasmáticos y actualmente están en desarrollo otros fár-macos que también disminuyen los valores plasmáticos de Lp-PLA2 (72).
6. MARCADORES DE ISQUEMIA
6.1. Albúmina modificada por la isquemia (AMI)
La AMI se forma por un cambio conformacional producido por los radicales libres de oxígeno en el N-terminal de la albúmina humana, que
presenta un punto de unión específico para el Cu2+ que se libera desde
la ceruloplasmina en presencia de isquemia. La AMI un marcador muy sensible de isquemia, ya que sus niveles aumentan a los quince minutos de haber inducido una isqumeia cardiaca durante una angioplastia coro-naria, y se mantienen elevados durante seis horas (82). Existe, además, una correlación entre los niveles plasmáticos de AMI y la circulación colateral coronariadel paciente sometido a una intervención coronaria percutánea, observándose que los niveles de AMI aumentaban mucho menos en los pacientes con buena circulación colateral que en aquéllos con mala circulación colateral (83). En otro estudio realizado en 208 pacientes con sospecha de SCA la elevación de la AMI tenía una sen-sibilidad del 82%, una especificidad del 46%, un valor predictor nega-tivo del 59% y un valor predictor posinega-tivo del 72%; la combinación de AMI con el ECG y la TnT identificaba al 95% de los pacientes cuyo dolor precordial era debido a cardiopatía isquémica (84). Por tanto, la AMI es un marcador que puede ayudar al diagnóstico diferencial del dolor torácico en pacientes con SCA.
Sin embargo, los niveles de AMI también aumentan en pacientes con ictus, nefropatías avanzadas, hepatopatías y algunas neoplasias, así como tras un ejercicio extenuante (corredores de maratón), aunque en este caso el aumento tiene lugar al cabo de 24-48 horas (85). Por tanto, son necesarios nuevos estudios antes de incluir la AMI como uno de los marcadores de rutina para el diagnóstico de los SCA.
6.2. Ácidos grasos libres no fijados
Los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres aumentan de forma importante tras un episodio isquémico, lo que se ha atribuído a la lipo-lisis que el aumento del tono simpático produce tanto a nivel cardiaco como a nivel del tejido adiposo (86). Los ácidos grasos que se utilizan para el consumo energético pueden existir en forma esterificada (por ejemplo, con glicerol), no esterificada pero unida a la albúmina y en un pequeño porcentaje en forma no soluble (FFAu). Aunque desconocemos el papel que los FFAu en pacientes con SCA podrían actuar como ac-tivadores de otras moléculas implicadas en la isquemia. En un estudio realizado en pacientes con dolor precordial se comprobó que el 93% presentaba una elevación de los FFAu en un momento en que sólo el
30% presentaba una elevación de los niveles de TnI (85), existiendo una buena correlación entre el pico de ambos marcadores. Este hallazgo sugiere que los niveles plasmáticos de FFAu podrían aumentar de forma muy precoz tras un episodio isquémico.
El transporte de FFA a través de las membranas aumenta por las denominadas proteínas de unión a ácidos grados (FABPs). Hasta la fecha se han identificado nueve FABPs con una amplia distribución tisular y una semivida de varios días (87). Existe una FABP cardiaca (H-FABP) que se libera desde los cardiomiocitos lesionados en las primeras seis horas, pudiendo detectarse en plasma antes que la mioglobina o la tro-ponina (88). Sin embargo, la H-FABP no es específica del miocardio, liberándose también en músculo esquelético, riñón, cerebro, glándulas mamarias y placenta (89). Por tanto, el valor de la H-FABP como marcador de necrosis cardiaca debe aún ser validado.
7. MARCADORES DE DESESTABILIZACIÓN Y/O RUPTURA
7. DE LA PLACA
7.1. Metaloproteinasa-9 (MMP-9)
Las alteraciones de la síntesis y/o degradación de la matriz extra-celular (MEC) juegan un importante papel en el desarrollo de la le-sión aterosclerótica y en la rotura de la placa. (90). La evolución de la placa aterosclerótica desde la estría grasa a la placa avanzada e ines-table se asocia un incremento de la actividad proteolítica, principalmente en los macrófagos localizados en los hombros de la lesión y alrede-dor del núcleo graso y necrótico (91). Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son una familia de enzimas proteolíticas (Zn-dependientes) se-cretadas por los macrófagos de la placa que se encargan del remodelado de la matriz extracelular y que en conjunto pueden degradar todos los constituyentes de la misma (91). La expresión de la MMP-9 (gelatina-sa B, 92 kDa) aumenta en las zonas vulnerables de la placa de los pacien-tes con AI y los niveles plasmáticos en pacienpacien-tes con SCA, existiendo una correlación entre niveles plasmáticos y número de vasos coronarios lesio-nados (92). Este aumento de MMP-9 facilita la ruptura de la misma al degradar la capa fibrosa y predice el estrechamiento de la luz arterial y la reestenosis postendoprótesis (91, 93). En pacientes con enfermedad
coro-naria o SCACEST la elevación en los niveles plasmáticos de MMP-9 se asocia a mayor mortalidad cardiovascular y arteriosclerosis coronaria prematura (91, 93-95). Los estrógenos aumentan los niveles de MMP-9, pudiendo incrementar el riesgo de eventos coronarios en la mujer posme-nopáusica sometida a terapia hormonal sustitutiva (96); por el contrario, aspirina, atorvastatina y doxiciclina los disminuyen.
La MMP-9, además, participa en el remodelado ventricular postin-farto (90, 97). De hecho, la delección de la MMP-9 protege de la ruptu-ra cardiaca y previene el remodelado ventricular post-IM (98), mientruptu-ras que el aumento de MMP-9 se asocia a ventrículos dilatados y niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético auricular tipo-B (BNP) (94).
7.2. Mieloperoxidasa (MPO)
El estrés oxidativo y la inflamación juegan un importante papel en la desestabilización de la placa de ateroma que conduce a la aparición de los SCA. El daño cardiaco producido por la isquemia va precedi-do por el reclutamiento y activación de los neutrófilos, que sufren un proceso de degranulación en la circulación coronaria de los pacientes con SCA. Uno de los principales mediadores en este proceso es la MPO (EC 1.11.1.7.), cuyos niveles son mayores en las placas fisuradas que en las estables, por lo que podría ser un marcador de la activación de los neutrófilos (99).
La MPO es una hemoproteína (140 kDa) almacenada en los gránu-los azurófigránu-los de neutrófigránu-los y macrófagos, desde gránu-los que se libera en presencia de un proceso inflamatorio y alcanza concentraciones plas-máticas ≈ 1 nM. La MPO: a) oxida las LDL, facilitando su acúmulo en los macrófagos y la formación de células espumosas; b) estimula las MMPs, que degradan la cápsula fibrosa, facilitando la ruptura de la placa, y c) exhibe propiedades pro-oxidantes e inhibe al NO, reduciendo sus acciones vasodilatadoras, antiagregantes y antiinflamatorias, a la vez que facilita la expresión de divesos factrores protrombóticos y antifibri-nolíticos. Por tanto, la MPO podría ser un marcador que relacione estrés oxidativo, inflamación, disfunción endotelial y riesgo trombogénico (100, 101), a la vez que confirma la importancia de los neutrófilos en la fisiopatología de la aterosclerosis.
La actividad MPO plasmática y leucocitaria aumenta en pacientes con cardiopatía isquémica demostrada angiográficamente, siendo este aumen-to independiente de otros facaumen-tores de riesgo (102). La utilidad de la MPO en la estratificación de riesgo en pacientes con SCA fue analizada en dos estudios (103, 104). En ambos, la incidencia de muerte e IM aumentaba marcadamente en pacientes con valores de MPO > 350 μg/L, incluso aunque presentaran niveles indetectables de TnT y PCR normal. En el es-tudio TACTICS-TIMI 18, los pacientes con SCASEST y niveles basales elevados de MPO (> 884 pM) presentaban un mayor riesgo de IM no fatal y de rehospitalización por SCA a los treinta días (65). Por tanto, la MPO podría considerarse un marcador de inestabilidad de la placa y un buen predictor temprano de riesgo, así como de la posterior incidencia de even-tos cardiovasculares en pacientes con SCA, incluso en pacientes sin evi-dencia de necrosis cardiaca (104).
7.3. Moléculas de adhesión
Son glicoproteínas que se encuentran en la superficie de la mayo-ría de las células y que regulan la adhesión célula-célula o la adhesión célula-matriz extracelular. En el endotelio disfuncionante estimulado por citocinas aumenta la expresión de moléculas de adhesión [vascular (VCAM-1), intercelular (ICAM), plaqueta-endotelio (PECAM-1), selec-tinas E y P], interleucinas (IL-1 o IL-6), y diversos mediadores vaso-activos, como el factor activador plaquetario (PAF), que potencian las respuestas inmunes e inflamatorias. La extensión de la enfermedad arte-riosclerótica, se ha relacionado con los niveles plasmáticos de VCAM-1 que interviene en la interacción leucocito-endotelio, el proceso de trans-migración monocitaria hacia el espacio subendotelial, el acúmulo y ac-tivación de monocitos/macrófagos en la placa y la migración y activa-ción celular (105). La elevaactiva-ción persistente de los niveles plasmáticos más allá del cuadro agudo (doce meses), indica un estado inflamatorio crónico (106).
7.4. CD40 ligando soluble (sCD40L)
Este complejo formado por una proteína transmembrana estructural y una molécula soluble de adherencia celular producida por linfocitos
y plaquetas, constituye un nexo entre procesos inflamatorios y trombóti-cos vasculares. Los niveles circulantes de sCD40L proceden de plaquetas activadas e interactúan con receptores que se encuentran en linfocitos B, monocitos y macrófagos y células musculares lisas vasculares y endote-liales. Por tanto, el aumento de los niveles de sCD40L indica un aumento en la activación y agregación de linfocitos y plaquetas (107). El sCD40L produce una reacción inflamatoria en las células endoteliales a través de la secreción de citocinas y quimocinas, activa las metaloproteinasas que degradan la cápsula de la placa e induce un estado procoagulante, in-crementando el riesgo de rotura y de eventos trombóticos en las placas coronarias (85). A su vez, la ruptura de la placa induce la activación pla-quetaria, la liberación de sCD40L y la expresión receptores en la super-ficie de células endoteliales, monocitos y células T.
Sus niveles aumentan en pacientes con SCA sometidos a procesos de revascularización coronaria (108), existiendo una correlación entre este aumento y la mayor incidencia de eventos cardiovasculares (109). En el estudio CAPTURE, el aumento de los niveles de sCD40L (sujetos normales: 0,03-1,76 μg/L, pacientes con AI: 3,19-5,87 μg/L o angina estable: 1,99-3,52 μg/L) se asocia a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares mayores, durante el seguimiento a seis meses (110). En este estudio el bloqueo de la glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria inhibe la liberación de sCD40L (110). Por tanto, el sCD40L sería un marcador de inestabilidad de la placa e identificaría a un subgrupo de pacientes con mayor riesgo de trombosis y la combinación de sCSD40 y troponinas pemite identificar a un subgrupo de alto riesgo de eventos cardiovasu-lares (109). Sin embargo, recientemente, el estudio TACTICS-TIMI 18 no ha podido confirmar que la elevación de los niveles de sCD40L se asocie a una mayor incidencia de eventos, lo que añade incertidumbre al valor de este marcador (65).
7.5. Proteína A Plasmática Asociada al Embarazo (PAPP-A)
Es una metaloproteinasa (220 kDa) producida por el trofoblasto pla-centario (así como por fibroblastos, células musculares lisas vasculares y órganos reproductores), que podría considerarse una molécula proate-rogénica por su capacidad para fisurar la cápsula que cubre la placa de ateroma.
La proliferación neointimal observada tras angioplastia coronaria implica la migración y proliferación de las células musculares lisas vas-culares y la proliferación de la matriz extracelular (31, 32). Estos pro-cesos están regulados por diversos factores, uno de los cuales es el factor de crecimiento tipo-insulina (IGF-I). Los efectos del IGF-I están moduladas por diversas proteínas fijadoras específicas (IGFBP) que impiden su unión a su receptor y, por tanto, inhiben las acciones del IGF-I. La IGFBP 4, identificada como la PAPP-A (111), es producida por las células musculares lisas vasculares y su actividad aumenta en la neoplasia intimal que acompaña a la angioplastia transluminal que con-tribuye a la progresión y a la disrupción de la placa (112). En pacientes con angina crónica estable, la PAPP-A se expresa en las células y en la matriz extracelular de las placas complejas, con una gran componente lipídico y vulnerables, pero no en las estables (113, 114). Además, los niveles plasmáticos de la PAPP-A aumentan en pacientes con angina inestable o IM, incluso en ausencia de aumento en otros marcadores de necrosis (por ejemplo, TnI) (113). En estos pacientes, niveles de PAPP-A > 2,9 mU/mL se asociaban a una mayor incidencia de mortalidad cardiovascular, IM no fatal y revascularizaciones coronarias al cabo de seis meses, siendo esta correlación independiente de los niveles de TnI (115, 116). Esta correlación era más evidente en pacientes con niveles bajos de IL-10, lo que confirma la existencia de un desequilibrio entre factores anti- y pro-inflamatorios a nivel de la placa. Por tanto, la PAPP-A podría considerarse un marcador de placas inestables en pacientes con angina inestable. También existe una correlación entre los niveles de PAPP-A y el grado de ecogenicidad de las placas atreroscleróticas ca-rotídeas en pacientes hipercolesterolémicos asintomáticos (117). Los ni-veles de PAPP-A aumentan en pacientes con hipercolesterolemia; en ellos, las estatinas reducen los niveles de PCR y LDL-colesterol, pero no modifican los de PAPP-A (118).
Sin embargo, otros estudios no han observado incrementos en los niveles de PAPP-A en pacientes con SCACEST e incluso concluyen que es peor marcador que la TnI (119, 120). Por otro lado, desconocemos la cinética de liberación de la PAPP-A, su intrerelación con otros mar-cadores y su dependencia de la función renal del paciente. Por tanto, son necesarios nuevos estudios para aceptar que la PAPP-A es un marcador independiente de riesgo cardiovascular en pacientes con SCA.
8. MARCADORS DE DAÑO VASCULAR 8.1. Homocisteína
El aumento de los niveles de este aminoácido derivado de la demeti-lación de la metionina de la dieta, se ha asociado a arteriosclerosis pre-matura, tromboembolismo venoso y un aumento del riesgo CV, indepen-diente de otros factores de riesgo (121). La hiperhomocisteinemia se asocia a un mayor riesgo tromboembólico (induce la activación plaque-taria y aumenta la expresión de los factores II, V, X y XII de la coagu-lación y reduce la activación de la antirombina III), disfunción endotelial (desacopla e inactiva la NOS3 y aumenta los niveles de ET-1), aumento del estrés oxidativo (incrementa la expresión de NADPH oxidasa, la libe-ración del factor nuclear kappa B (NF-κB) y de la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1) y la oxidación de las LDL) y acelera la progre-sión de la aterosclerosis. Por otro lado, el ácido fólico reduce los niveles de homocisteína en un 25%, lo que debería asociarse a una reducción de los accidentes coronarios. Sin embargo, esto no ha podido ser demostra-do en los estudios NORVIT, que incluía 5.552 pacientes de ≥ cincuenta y cinco años de edad, con enfermedad cardiovascular o diabetes (122), y HOPE-2, que incluía 3.749 pacientes que habían sufrido un IM en los siete días previos a la aleatorización (123). Además, en un reciente meta-análisis, una reducción del 25% en los niveles de homocisteína se asocia-ba tan sólo una reducción del 12% en el riesgo de cardiopatía isquémi-ca (124). A pesar de estos datos, la homocisteína puede ser un marisquémi-cador útil en pacientes con arteriosclerosis prematura y sus niveles permiten dis-criminar el riesgo en pacientes sometidos a angioplastia transluminal.
8.2. Microalbuminaria
La microalbuminuria-MA (excreción urinaria de albúmina de 30-300 mg/24 horas o de 20-200 μg/min) es un potente marcador indepen-diente de riesgo vascular y de mortalidad a largo plazo en los pacientes con SCASEST (125, 126). En la población general sana, la MA varía entre 1,5 y 20 μg/min; sin embargo, existe una importante variabilidad intra/intersujeto (coeficiente de variación del 30-35%). La MA puede reflejar un estado de disfunción endotelial y protrombótico, asociado al aumento de los niveles de factor de von Willebrand, los niveles
plasmá-ticos de angiotensina II, endotelina-1, factor activador del plasminóge-no, fibrinógeplasminóge-no, trombomodulina y complejos trombina-antitrombina III y a una menor actividad (127). De hecho, los pacientes con MA presen-tan un deterioro de la respuesta vasodilatadora endotelio-dependiente en la arteria braquial en comparación con los normoalbuminúricos, pero no se observaban diferencias en la respuesta vasodilatadora no dependiente del endotelio (128). Además presentan una mayor permeabilidad a la albúmina y a las lipoproteínas, lo que constituye el primer paso del proceso aterosclerótico. Por otro lado, la MA favorece la dislipemia [au-menta los niveles de colesterol total, LDL-colesterol y lipoproteína(a)] y el aumento de las LDLox produce MA por mecanismos que parecen depender de la mayor adherencia de monocitos y macrófagos al endo-telio de los capilares renales.
La MA es un potente marcador de riesgo de morbi-mortalidad car-diovascular, independientemente de la función renal o la presencia de hipertensión arterial o diabetes (129, 130); además, facilita la progre-sión de la leprogre-sión, habiéndose correlacionado la MA con el grosor de la pared de la arteria carótida y con la retinopatía hipertensiva. El Third Copenhagen City Heart Study demostró que en pacientes hipertensos la presencia de MA nocturna (> 4,8 μg/min) aumentaba el riesgo de car-diopatía isquémica y muerte (128). En hipertensos, la MA se asocia con un incremento de 2,5 veces del riesgo de complicaciones cardiovascu-lares, incluida la isquemia miocárdica (130, 131). En un estudio de cohortes, la presencia de MA presentaba un valor predictivo de desarro-llo de cardiopatía isquémica muy superior al de los factores de riesgo tradicionales (132) sobre todo en hipertensos no tratados o con cifras tensionales en el límite. En el estudio PREVEND, la MA se asociaba de forma independiente con criterios electrocardiográficos de isquemia mio-cárdica (133) y en pacientes con cambios en el semento ST-T en reposo la MA permitía identificar aquellos con mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (134). Además, en pacientes con IAM, la MA es un potente predictor de mortalidad (135).
8.3. Cistatina C
Es un inhibidor de la proteasa de la cisteína de bajo peso molecular (13 kDa) que participa en el catabolismo proteico en el sistema
inmuni-tario mediante la inhibición de la quimiotaxis de los polinucleares (136). Se filtra por el glomérulo renal y casi completamente reabsorbida y cata-bolizada en las células del túbulo proximal. En la actualidad, la determi-nación de cistatina C ha demostrado que es un mejor marcador endógeno del filtrado glomerular que la creatinina (137). En un estudio de cohortes que incluía 1.033 pacientes diagnosticados de enfermedad coronaria se-guidos durante 33,5 meses no se encontraron diferencias en la incidencia de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus o accidente isquémico transitorio) entre los pacientes con diversos grados de disfunción renal valorada según la creatinina plasmática o el acla-ramiento de creatinina (138); sin embargo, sí hubo diferencias signifi-cativas en la probabilidad de presentar un evento cardiovascular según el quintil de cistatina C, siendo esta relación independiente de la edad, el sexo y los factores de riesgo clásicos o el tratamiento con IECA. La cis-tatina C se correlacionaba también en este estudio con la gravedad de la enfermedad coronaria, el antecedente de diabetes y el tratamiento conco-mitante con diuréticos o IECA de forma positiva, y de forma negativa con el tratamiento con beta-bloqueantes.
En un estudio realizado en 4.637 ancianos, el aumento de los niveles de cistatina C se aspciaba a un incremento de la mortalidad y de eventos cardiovasculares, siendo mejor predictor que la determinación de los ni-veles de creatinina (139). En otro estudio realizado en pacientes con SCA sospechado o confirmado, seguidos durante una mediana de cuarenta meses, el riesgo de muerte aumentaba con el incremento de los valores basales de cistatina C (140), de forma que los pacientes con valores en el percentil superior (≥ 1,25 mg/l), que suponía una tasa de filtrado glomeru-lar ≤ 58 ml/min, presentaban un mayor riesgo de muerte en comparación con los que tenían los valores en el percentil inferior. En comparación con otros marcadores de función renal, la cistatina C presentó la mejor capa-cidad para diferenciar entre los supervivientes y los no supervivientes, y resultó el mejor marcador para discriminar entre los pacientes de alto y bajo riesgo, con una mortalidad doce veces superior en los pacientes en el percentil superior respecto a los situados en el percentil inferior. En el momento actual se estudia el verdadero papel de la cistatina C en la en-fermedad cardiovascular y se intenta concocer si los pacientes con SCA y disfunción renal ligera o moderada deberían ser tratados de un modo diferente que los pacientes con función renal normal.
9. MARCADORES DE ATEROTROMBOSIS
La aterotrombosis describe la formación aguda de un trombo en un vaso afectado por placas de ateroma, habiéndose demostrado en autopsias de pacientes con SCA la existencia de una correlación entre el proceso inflamatorio de la placa y la trombosis en diversos trastornos cardiovas-culares (141). Además, la relación entre marcadores de generación de trombina y de activación plaquetaria y la mejoría de los SCA producida por los tratamientos antitrombóticos ha contribuido a comprender el pa-pel de la trombosis en los SCA (142). El proceso aterotrombótico se ini-cia cuando una placa inestable se fisura o se rompe, exponiéndose al torrente circulatorio el contenido de la placa, que es muy trombogénico y contiene una elevada concentración de factor tisular; se ponen entonces en marcha los procesos de adhesión, activación y agregación plaquetarias y la activación de la cascada de la coagulación, formándose un trombo que ocluye, en mayor o menor grado, las arterias coronarias y produce un SCA. A este proceso contribuyen también las células endoteliales y los macrófagos activados por citocinas (por ejemplo, TNFα) que liberan sus-tancias procoagulantes (por ejemplo, factor Von Willebrand, factor tisu-lar, trombina, PAI-1), así como las plaquetas que liberan mediadores vasoconstrictores y proagregantes (serotonina, tromboxano A2) (143). El trombo que ocluye el vaso es rico en fibrina en los casos de IAMCEST, mientras que es rico en plaquetas y ocluye sólo parcialmente el vaso en los SCASEST.
9.1. Fibrinógeno
Este reactante de fase aguda actúa en la fase final de la coaugulación y juega un importante papel en la génesis de las complicaciones trombó-ticas de la enfermedad aterotrombótica. El fibrinogeno aumenta la agre-gación eritrocitaria, incrementa la viscosidad sanguínea, estimula la ad-hesión y agregación plaquetarias y activa la cascada de la coagulación, efectos que pueden jugar un papel en las complicaciones trombóticas, sobre todo en las regiones de la circulación (venas, arterias post-estenó-ticas), en donde los gradientes velocidad sanguínea son muy bajos (144). También es muy probable que el fibrinogeno pueda jugar un papel en la iniciación, progresión e inestabilidad de la placa ateromatosa
