Mecanisme d’acció de l’YM155

Estudis de farmacocinètica revelen que la distribució de l’YM155 als teixits tumorals és 20 vegades més alta que en plasma. Menor concentració d’YM155 en plasma reflexa una reduïda exposició a teixits normals, mentre que una major concentració en els tumors, reflexa una major exposició a teixits tumorals. Aquesta diferència entre ambdues localitzacions podria ser explicada per l’estructura de la molècula. Es coneix que diversos transportadors de cations orgànics es troben sobrexpressats en càncers humans, i tenint en compte que l’YM155 és una molècula petita, composta amb un resta de catió orgànic, existeix la possibilitat que s’incorpori a l’interior de les cèl·lules canceroses mitjançant aquests transportadors (Nakahara et al. 2007). Estudis han demostrat que l’YM155 en humans és absorbit de la sang als hepatòcits i a cèl·lules tubulars proximals via transportadors orgànics de cations 1 /2 (OCT1 i OCT2). Per tant a les línies cel·lulars, l’YM155 és introduït al seu interior mitjançant els transportadors OCT1/2 (Minematsu et al. 2010).

Un estudi recent investigà la capacitat de l’YM155 per inhibir selectivament la transcripció de Survivina, i revelà que el nucli promotor de la Survivina (269pb) juga un paper important en els efectes inhibitoris de l’YM155, sent un esdeveniment selectiu sense l’associació de la detenció a fase G1 del cicle cel·lular. També es va demostrar que la inhibició del promotor de Survivina mitjançant YM155, és en part, a través de la inhibició de la transcripció mitjançant la interrupció de Sp1 amb la regió -149 a -71 del nucli promotor de la Survivina (Cheng et al. 2012). Recentment s’ha identificat que un dels objectius moleculars de l’YM155 és el factor de transcripció d’interleucina potenciador d’unió factor 3 (ILF3), que regula l’expressió de la Survivina. El complex (ILF3)/NF110 és objetiu directe de la unió de l’YM155. L’augment de l’activitat del promotor de la Survivina per la sobrexpressió de ILF3/NF110 és atenuada per l’YM155 d’una manera dependent a la concentració, el que suggereix que ILF3/NF110 és l’objectiu fisiològic a través del qual l’YM155 efectua la supressió la Survivina. Els resultats també mostren que l’única regió C-terminal de la ILF3/NF110 és important per promoure l’expressió de la Survivina, ja que és important per l’alta afinitat d’unió amb l’YM155 (Nakamura et al. 2012). Un altre estudi demostra que p54NRB _{s'uneix al promotor de Survivina regulant-ne l'expressió. p54}NRB _{forma un}

complex amb ILF3 i activen la transcripció de Survivina. L’YM155 indueix la interrupció del complex ILF3/ p54NRB

, transportant a ILF3 al nucleol separant-lo de p54NRB i per tant, inhibint la transcripció de Survivina. A més, la regulació de l'expressió de

Survivina mitjançant el complex ILF3/ p54NRB _{actua coordinadament amb E2F1 i E2F2}

(Fig.42) (Yamauchi et al. 2012).

Figura 42. Paper del complex ILF3/ p54NRB en la transcripció de la Survivina, regulada per l’YM155 (Yamauchi et al. 2012).

Estudis recents han demostrat que un nou compost imidazolium naphtquinona anomenat NSC80467 presenta un aspecte d’activitat similar a l’YM155. Ambdós agents tenen símil estructural, un alt grau de coeficient de correlació i capacitat per inhibir l’expressió de Survivina. El tractament de línies cel·lulars PC3 amb cadascun dels agents, va mostrar una inducció dosi-dependent (a dosis nanomolars) dels marcadors de dany de DNA γH2AX i KAP-1. La dosi necessària de cada agent per estimular γH2AX va ser considerablement inferior a la dosi necessària per inhibir Survivina, demostrant que el dany al DNA és el primer esdeveniment generat per ambdós agents. La resposta al dany al DNA va ser confirmada amb un panel de línies cel·lulars tractades amb els dos agents, on es va demostrar que γH2AX i KAP-1 s’expressaven en presència de les molècules. Aquest estudi va demostrar que NSC80467 i l’YM155 són agents de dany al DNA, on la supressió de Survivina seria un esdeveniment secundari (Glaros et al. 2012). NSC80467 i l’YM155 són quinones poliaromàtiques que pertanyen funcionalment a un grup divers d’agents contra el càncer (incluint antraciclines, doxorrubicina, daunorrubicina, mitomicina C i mitoxantrones) que són principalment agents intercalants i perjudicials del DNA. Malgrat que NSC80467 i YM155 no obtenen el grup alquilant altament reactiu (per

exemple, l’aziridina en mitomicina C), tenen un alt potencial per intercalar-se al DNA i generar dany (Glaros et al. 2012).

Actuament l’YM155 es troba en estudis clínics de fase I i II per diferents tipus de càncer, administrat com a monoteràpia o en combinació amb altres agents quimioterapèutics (Church & Talbot 2012). En estudis clínics de fase I, l’YM155 ha estat provat en pacients amb tumors sòlids avançats i amb limfomes. Les conclusions de l’estudi permeten afirmar que l’YM155 pot ser administrat de forma segura, sense aparició d’una toxicitat severa. En alguns pacients es mostra reducció tumoral analitzada per tomografia computeritzada (Tolcher et al. 2008; Satoh et al. 2009).

Dels estudis en fase II alguns es troben encara en estat actiu (http://www.clinicaltrials.gov). Els resultats dels estudis amb càncer de pulmó de cèl·lula gran avançat, melanoma avançat, càncer de pròstata resistent a la teràpia amb taxans i linfoma refractari difós de cèl·lules B, demostren que l’YM155 com a monoteràpia té una modesta activitat antitumoral, però és probable que en combinació amb altres tractaments pugui tenir una acció quimio o radiosensibilitzant (Tolcher et al. 2008; Giaccone et al. 2009; Lewis et al. 2011; Cheson et al. 2012).

Estudis preclínics amb l’YM155 en combinació amb agents quimioterapèutics, demostren que el doble tractament indueix molta més apoptosi comparat als tractaments simples, tan in vitro com in vivo. En un model de xenoinjert humà de pulmó (NSCLC), la combinació de l’YM155 amb docetaxel indueix intensament l’apoptosi i millora l’activitat antitumoral, en comparació amb l’YM155 o el docetaxel com agents únic (Nakahara et al. 2011b). En melanoma, el tractament combinat d’YM155 amb docetaxel indueix una major apoptosi que la suma de les taxes individuals dels tractaments simples in vitro i amb regressió tumoral en el model de xenoinjert de melanoma, sense pèrdua de pes corporal (Yamanaka et al. 2011). YM155 combinat amb Rituximab genera millores significatives en la regressió del tumor i supervivència en models de xenoinjert de limfoma de no Hodking, demostrant que l’efecte antitumoral de la combinació de l’YM155 amb Rituximab s’acompanya d’una disminució en el metabolisme de la glucosa del tumor i la proliferació cel·lular (Kita et al. 2012). L’YM155 potencia la quimiosensibilitat a la gemcitabina a les

cèl·lules de càncer de pàncrees i potencia l’efecte antitumoral als xenoinjerts (Yoon et al. 2012).