Introducción Universidad de Alcalá
COOH Ácido todo trans retinoico
1.5.4. Metabolismo de la vitamina E 1 Absorción
La VE forma parte de la dieta principalmente en forma de tocoferoles libres, sobre todo RRR-α- y RRR-γ- tocoferol, y ET (Traber y col., 1992; Bramley y col., 2000; Stahl y col., 2002). Una vez en el lumen intestinal, la acción de las esterasas pancreáticas y otras enzimas intestinales hidrolizan los ET y libera los tocoferoles, que penetran en los enterocitos por difusión facilitada junto con las grasas ingeridas en la dieta. Esto hace que la
3 En ocasiones la vitamina E se expresa en UI. No obstante, dado que en este trabajo se ha fijado la dosis de tocoferol en las ratas tratadas en mg/kg, las cantidades diarias recomendadas también se han expresado así. Como referencia, 1 UI de vitamina E equivale aproximadamente a 0,67 mg de RRR-α-tocoferol.
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Universidad de Alcalácantidad y el tipo de grasas que se ingieren sean un factor clave en la correcta absorción de la VE (Bjornboe y col., 1990; Stahl y col., 2002; Debier y Larondelle, 2005) aunque, en la mayoría de los casos, una gran parte de la VE ingerida (entre un 30% y un 70%) no se absorbe y se expulsa con la heces (Bramley y col., 2000). Cabe destacar que entre las distintas formas de VE no se han encontrado diferencias significativas entre la absorción de las formas α- y γ-tocoferol, pero sí entre éstas y el resto de las especies de VE, como el β- y δ-tocoferol y los tocotrienoles, que presentan una menor tasa de absorción (Traber y col., 1992; Bramley y col., 2000). Una vez en el citoplasma de los enterocitos, la VE se incorpora directamente a los quilomicrones sin necesidad de ser reesterificada y sin la intervención de proteínas transportadoras u otro tipo de metabolismo intermedio (Debier y Larondelle, 2005). Desde aquí, la VE pasa al sistema linfático y al torrente circulatorio, donde viaja principalmente hasta el hígado (Bjornboe y col., 1990; Debier y Larondelle, 2005).
Se ha observado que una dieta alta en VA conduce a una disminución en la disponibilidad de VE. Para algunos autores, esto puede ser debido a un incremento en la tasa de oxidación de los tocoferoles (Sklan y Donoghue, 1982), mientras que otros autores defienden que los retinoides pueden establecer una competición con la VE por las enzimas y otros mecanismos implicados en su entrada a los enterocitos, lo que termina desembocando en una menor tasa de absorción (Eicher y col., 1994).
1.5.4.2. Transporte y almacenamiento
Los quilomicrones, que contienen VE, pasan a la circulación general donde son progresivamente degradados por la LPL, permitiendo la liberación de pequeñas cantidades de esta vitamina que serán absorbidas por los diferentes tejidos y por los eritrocitos circulantes. No obstante, la mayor parte de la VE permanece en los quilomicrones remanentes y será por tanto retirada de la circulación por las células del parénquima hepático (Debier y Larondelle, 2005).
Una vez en el interior de los hepatocitos, los tocoferoles se unen a una proteína específica llamada proteína de transferencia de α-tocoferol (α-TTP, por sus siglas en inglés) y, o bien se almacenan en el citoplasma, o bien se incorporan a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) antes de ser devueltos a la circulación general. Esta α-TTP permite el movimiento del α-tocoferol entre las membranas celulares y está implicada en la incorporación de la VE a las VLDL. Se ha demostrado también que la α-TTP se une con una
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Universidad de Alcalá afinidad altísima a la forma RRR-α-tocoferol y no al resto de las formas naturales de VE, con una afinidad comparada máxima de un 9% en el caso del γ-tocoferol (Traber y col., 1992; Hosomi y col., 1997; Stahl y col., 2002). Por consiguiente, mientras que el α-tocoferol queda retenido en el organismo, la mayor parte de los otros tocoferoles y tocotrienoles son excretados en la bilis y eliminados. Esto explica por qué el RRR-α-tocoferol es la forma mayoritaria de VE en los animales (Traber y Arai, 1999; Debier y Larondelle, 2005; Zingg, 2007b).Al contrario que en el caso de los retinoides, no existe ninguna proteína transportadora extracelular específica para la VE y, una vez que la α-TTP incorpora el α-tocoferol en las VLDL, éste queda libre disuelto en los lípidos (Debier y Larondelle, 2005; Zingg, 2007b). En el torrente circulatorio, las VLDL son progresivamente degradadas por la LPL y liberan una pequeña parte del α-tocoferol al plasma que puede ser absorbido por los tejidos diana y por las lipoproteínas de alta densidad (HDL). No obstante, la mayor parte del α-tocoferol permanece en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que se forman tras la degradación de las VLDL y es asimilado por los diferentes tejidos al adquirir las LDL a través de sus receptores específicos (Bjornboe y col., 1990; Bramley y col., 2000).
Se ha demostrado que las LDL que contienen la apolipoproteína B-100 (ApoB) pueden intercambiar α-tocoferol con las HDL (Mardones y Rigotti, 2004). Esto produce que, en muchas especies, estas dos lipoproteínas sean los principales almacenes de α-tocoferol circulante y actúen como principal transportador a los tejidos periféricos (Schweigert, 1990; Traber y col., 1992; Debier y Larondelle, 2005; Zingg, 2007b) (Figura 8).
1.5.4.3. Transporte e incorporación de la vitamina E a los tejidos diana
Dado que la VE es un compuesto altamente liposoluble y su principal transportador son las HDL y las LDL, su absorción por parte de los diferentes tejidos depende principalmente de las rutas metabólicas que reparten los lípidos por el organismo. El hígado o los riñones, por ejemplo, destacan por la rapidez con la que son capaces de asimilar la VE circulante mientras que, en el otro extremo, el cerebro sobresale por su baja tasa de absorción (Debier y Larondelle, 2005). En términos generales los principales almacenes de VE en el organismo son el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo (Bjornboe y col., 1990).
Entre los mecanismos moleculares que facilitan la incorporación de la VE a los tejidos periféricos destacan la LPL y los receptores de lipoproteínas, en especial, el receptor
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Universidad de Alcaláde LDL y el receptor limpiador de tipo B-1 (SRB-1, por sus siglas en inglés) de HDL. La LPL, como se ha visto en el apartado anterior, participa en la degradación de los quilomicrones y las VLDL, liberando al torrente circulatorio pequeñas cantidades de VE que difunden a las células y a las HDL (Granot y col., 1988). Su acción sobre los quilomicrones explica la presencia de pequeñas cantidades de otras formas de VE en los tejidos, ya que, como se ha visto anteriormente, debido al filtro que supone la α-TTP en el hígado, las lipoproteínas contienen esencialmente RRR-α-tocoferol (Stahl y col., 2002). En 1985, Traber y col. demostraron in vitro que la acción de la LPL en la superficie del endotelio vascular facilita la incorporación de α-tocoferol a las células al observar que, durante la hidrólisis de los triglicéridos que forman parte de las lipoproteínas, el tocoferol pasa masivamente al citoplasma de las células que expresan la LPL (Traber y col., 1985). Sin embargo, también se ha comprobado que la presencia de la LPL facilita la absorción de tocoferol a partir de las HDL, que son pobres en triglicéridos, por lo que actualmente se piensa que, a nivel del metabolismo de la VE, esta enzima favorece la asimilación del tocoferol haciendo de “puente” entre las lipoproteínas y las células (Mardones y Rigotti, 2004) y resulta fundamental en los tejidos que expresan LPL, como la piel, el tejido adiposo y el músculo (Bramley y col., 2000; Debier y Larondelle, 2005).
El α-tocoferol puede también transferirse a los tejidos por un mecanismo alternativo dependiente de los receptores de LDL y HDL. En las células en las que estos receptores se expresan masivamente, como las del tejido adiposo o las del hígado, se ha visto que el tocoferol penetra en las células junto con las lipoproteínas, por lo que no es tan necesaria la presencia de la LPL (Traber y Kayden, 1984; Bramley y col., 2000). No obstante, algunos autores opinan que esta enzima puede servir de lugar de anclaje para las HDL y LDL, incrementando así la absorción de tocoferol, al aumentar las probabilidades de que las lipoproteínas entren en contacto con sus receptores (Debier y Larondelle, 2005). Se ha visto en un ensayo in vitro, por ejemplo, que las células endoteliales de los capilares cerebrales aumentan su tasa de absorción de tocoferol en LDL en presencia de la LPL, por lo que este mecanismo podría ser importante en el traspaso de la barrera hematoencefálica y la llegada de la VE al cerebro (Goti y col., 2002).
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Universidad de Alcalá EVE α,γ-Toc Tot EP VE QM QM VE QM VE VE * VE α-TTP Intestino Hepatocito Enterocito β,δ-Toc VE QM VE LPL VE α-TTP oVE α-Toc Bilis α-Toc VLDL VLDL α-Toc VLDL α-Toc α-Toc LDL α-Toc LPL Eritrocito α-Toc HDL α-Toc HDL α-Toc VE VE LDL α-Toc HDL α-Toc LDL α-Toc Heces α-Toc * ** ** ApoB Sistema circulatorio Sistema linfático Tejidos diana ¿PRT?Figura 8: Absorción y transporte de la vitamina E. ApoB: Apolipoproteína B-100; α-TTP: proteína transferente de α-tocoferol; EP: ésterasas pancreáticas; EVE: ésteres de vitamina E; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; oVE: otras formas de vitamina E; PRT: proteínas relacionadas con el tocoferol; QM: quilomicrones; Toc: tocoferol; Tot: tocotrienoles; VE: vitamina E; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; *: receptor de LDL; **: receptor de HDL. Las líneas discontinuas representan las rutas minoritarias.
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Universidad de AlcaláPor otro lado, los receptores de HDL, que juegan un papel fundamental en el transporte del colesterol al hígado, resultan también muy importantes en la asimilación de la VE por los tejidos periféricos dado que, como se ha visto en el apartado anterior, estas lipoproteínas son ricas en α-tocoferol. Así, las células que expresan el SRB-1, como algunos pneumocitos o las células de la barrera hematoencefálica, parecen adquirir la VE principalmente a través de estas lipoproteínas (Kolleck y col., 1999). En el hepatocito, el metabolismo de las HDL y su posterior eliminación por la bilis ofrecen una vía para la eliminación del tocoferol sobrante (Figura 7), con lo que se consigue que, pese a ser una vitamina liposoluble, no tenga grandes efectos tóxicos sobre el organismo.
Una vez en el interior celular de los tejidos extrahepáticos, el tocoferol parece unirse a una serie de proteínas transferentes llamadas proteínas relacionadas con el tocoferol (PRT) que favorecen el transporte intracelular de la VE. Sin embargo, estas proteínas no parecen ser específicas de los tocoferoles y se piensa que intervienen en el transporte de un gran número de moléculas lipofílicas (Azzi y col., 2002) (Figura 8). Las más conocidas son las proteínas similares a la proteína transferente de fosfatidilinositol (TAP1/2/3) y la proteína transferente de fosfolípidos (PL-TP, por sus siglas en inglés) (Zingg y Azzi, 2004).
Cabe destacar que, pese a que el tejido adiposo contiene la mayor parte de la VE del organismo, que adquiere por cualquiera de las vías expuestas anteriormente, el principal órgano regulador de la homeostasis de esta vitamina es el hígado. Debido precisamente a la falta de un sistema de transporte propio, las formas de VE que llegan a los adipocitos quedan ahí retenidas y, aparentemente, sólo se movilizan cuando lo hacen las grasas en las que se encuentran disueltas (Bjornboe y col., 1990; Bramley y col., 2000). Esto hace que se pueda inducir una deficiencia de VE en el organismo y que, sin embargo, un análisis del tejido adiposo revele niveles normales de esta vitamina.