METOTREXATO A ALTAS DOSIS:

x Condiciones previas para la administración de Metotrexato (MTX):

x Hemograma adecuado

x Función renal normal para su edad

x Función hepática: transaminasas y bilirrubina en nivel <3 de toxicidad

x pH orina alcalino

x Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el MTX como AINES, aspirina y sulfamidas durante la administración del MTX.

x Tener en cuenta la monitorización más prolongada en caso de terceros espacios

x Dosis: 5 g/m2, en dos esquemas de administración:

1.- en infusión ev de 24 horas, de la siguiente forma x 0,5 g en ½ hora

x 4,5 g en 23 y ½ horas (en bomba de infusión) 2.- en infusión continua ev de 4 horas

*En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, así como en aquellos pacientes que presenten

toxicidad grave atribuible al fármaco, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2 .

x Hidratación y alcalinización urinaria:

Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del tratamiento

de rescate, debe administrarse de forma continuada 3.000 ml/m2_{/día de una}

solución bicarbonatada, con el objetivo de mantener un pH en orina alcalino, es decir > 7. La solución puede ser una de las siguientes:

x Suero Glucosado 5% 500 ml +

x Bicarbonato Sódico 1M 20-25 mEq +

x Cloruro Potásico 10 mEq +

x Cloruro Sódico 20% 5 ml

x Suero Glucosalino 1/3 500 ml +

x Bicarbonato Sódico 1 M 25 mEq +

x Cloruro Potásico 10 mEq

En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

Si se precisa alcalinización rápida puede administrarse una carga de bicarbonato (6 ml/Kg de Bicarbonato sódico 1/6 M en 30-60 minutos)

En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

x Administración del Acido Folínico:

1.-En el primer esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 24 horas:

A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de

Acido Folínico en dosis de 15 mg/m2/6 horas, continuando su administración hasta

que los niveles séricos de MTX sean inferiores a 0,2 Pmol/l o < 2 x10-7 M.

En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para la dosis de Acido Folínico a administrar.

2.-En el segundo esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 4 horas:

A las 24 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido Folínico en igual forma que en el anterior esquema.

x Monitorización del MTX:

La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la concentración plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX en 24 horas hace que el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por una insuficiente eliminación del fármaco, sea relativamente corto.

A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada la administración del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y así poder instaurar precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a minimizar dichas secuelas: aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento de la insuficiencia renal, etc…

Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, por vía distinta de la de infusión, a las 2, 6 y 24 h después de finalizada la infusión (tanto para infusión de 4 como de 24 horas)

Después, en ambos casos, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12 horas, a fin de detectar lo más precozmente posible los niveles < 0,2 Pmol/l de MTX y evitar administraciones innecesarias de Acido Folínico.

En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural…), se continúa la monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado el nivel < 0,2 Pmol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico.

x Toxicidad del Metotrexato:

La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la distribución del fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión tisular lenta, circulación entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y otros factores de menor interés.

Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede calcular la vida media de eliminación inicial, que constituye uno de los parámetros de riesgo de toxicidad. La vida media se define como el tiempo necesario para que la concentración de un fármaco se reduzca a la mitad.

Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un método gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las concentraciones de MTX (ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado el MTX. Se unen con una línea y se calcula el tiempo que tarda en pasar de una determinada concentración a la mitad (ver ejemplo gráfico).

La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX de una forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja que

1.-Si la vida media inicial es >3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de rescate con Acido Folínico de inmediato.

2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 Pmol/l o > 2

Normograma de Bleyer, o el esquema adjunto del St Jude Children’s Hospital. Las equivalencias de concentraciones de MTX son:

x 1 x10-7 M = 0,1 Pmol/L

x 1 x10-6 M = 1 Pmol/L

x 1 x10-5 M = 10 Pmol/L

x 1 x10-4 M = 100 Pmol/L

Esquema basado en las recomendaciones del St Jude Children’s Hospital.

Horas desde inicio del MTX

Niveles de MTX Dosis Ácido Folínico

> 42 h 0,2 – 1 Pmol/L _{1,1 - 5 Pmol/L} 5,1 – 10 Pmol/L 10,1 – 20 Pmol/L 20,1 -50 Pmol/L > 50 Pmol/L 15 mg/m2 /6h 30 mg/m2 /6h 100 mg/m2 /6h 200 mg/m2 _/6h 500 mg/m2 _/6h Medidas especiales NORMOGRAMA DE BLEYER / / / / / / / 0 20 40 60 80 100 120 horas

Tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión del MTX Concentración plasmática de MTX (Molar) 10-3 - 10-4 _- 10-5 _- 10-6 - 10-7 _- 10-8 _-

Dosis de Acido Folínico

No precisa Acido Folínico

10 mg / m2 / 3 horas 100 mg / m2 / 3 horas 1000 mg / m2 _{/ 6 horas} 5 x10-5 5 x10-6 10 mg / m2 / 6 horas 5 x10 -7 10-7