4.3 Modelación de la relación cuantitativa estructura-actividad
4.3.2 Modelación respecto a otros enfoques reportados en la literatura
de la verdadera contribución y relevancia de nuevos parámetros moleculares o generalización de estos. Se evalúa el rendimiento aplicando estudios de correlación con determinada propiedad molecular con respecto a los métodos existentes, siguiendo el supuesto de que la novedad de un método puede ser medida en términos de correlaciones con propiedades estructurales de las moléculas, o al menos proveer mejoras cuando son combinadas con las técnicas reportadas.
Este estudio consta de dos partes: 1) se ajustan modelos utilizando las 31 estructuras de la base de datos de Esteroides como conjunto de entrenamiento, y 2) se ajustan modelos dividiendo la base de datos en un conjunto de entrenamiento y un conjunto de prueba. En el primer experimento se obtuvieron los mejores modelos para 4, 5 y 6 variables, mientras que en el segundo se obtuvieron los mejores modelos para 3, 4 y 5 variables. La selección de los modelos fue realizada acorde a la calidad de los parámetros estadísticos considerados en el estudio.
Los modelos del primer estudio realizado, usando los descriptores 2D QuBiLS-MAS propuestos en este trabajo, son comparados con los resultados obtenidos por otros modelos reportados en la literatura en la Tabla 4.8, donde se encuentran resumidos los resultados alcanzados, ordenados de forma decreciente acorde al valor del parámetro
. Los modelos presentados, son superiores a los reportados, incluso cuando muchos
de ellos utilizan técnicas más complejas. Los modelos de dimensión cuarto y cinco, tienen únicamente, menor poder predictivo, pero comparable, que el modelo de Descriptores Moleculares basado en Matrices de Similitud (Similarity matrices-based molecular descriptors), pero están definidos con una técnica más sencilla y con menor número de variables.
Un factor importante en la validación del ajuste para los modelos entrenados, y más aún en la metodología QSAR, es la predicción adecuada de un conjunto de compuestos que son desconocidos al momento de entrenar y/o construir el modelo. Denominado comúnmente en la literatura como conjunto de prueba (test set), presenta un conjunto de instancias (en nuestros caso estructuras moleculares), que serán similares a las del conjunto de entrenamiento (training set). Este enfoque en la familia de Esteroides es
usualmente realizado dividiendo la base de datos en dos clases: el conjunto de entrenamiento con los primeros 21 compuestos y el conjunto de prueba con los 10 restantes, por tanto, son incluidos solamente los 21 esteroides del conjunto de entrenamiento para construir el modelo que después será aplicado al conjunto de prueba. En la Tabla 4.9 son recogidos los valores de para las diferentes metodologías QSAR existentes y que utilizan como conjunto de entrenamiento y prueba la configuración explicada anteriormente. También son listados en esta tabla los valores del mismo parámetro estadístico pero de los modelos generados en este estudio. En sentido general, el rendimiento de los modelos QuBiLS-MAS obtenidos es comparable y presentan mejor poder predictivo que los reportados en la literatura.
Tabla 4.8 Comparación de la predicción de los modelos propuestos y otros enfoques de la literatura
Método QSAR N n Método estadístico Ref.
QuBiLS-MAS Indices 31 6 GA + RLM 0.952 -
Similarity matrices-based molecular descriptors 31 6 Genetic NN 0.940 [187]
QuBiLS-MAS Indices 31 5 GA + RLM 0.935 - QuBiLS-MAS Indices 31 4 GA + RLM 0.926 - TQSAR 31 6 RLM + ACP 0.842 [188] MEDV 31 5 GA + RLM 0.777 [189] TQSI 31 3 RLM 0.775 [190] CoMSA 31 1 Kohonen-NN + PLS 0.76 [191]
Índices de Similitud (Similarity índices) 31 1 PLS 0.734 [192]
CoSASA 30 3a - 0.73 [193]
MQSM 31 4 RLM + PLS 0.727 [194]
E-State and kappa shape index 31 4 RLM 0.720 [195]
MQMS 31 3 RLM + ACP 0.705 [190]
SAMFA-RF 31 - RF 0.689 [196]
SAMFA-PLS 31 4-5 PLS 0.69 [196]
Wagener‟s 31 - Kohonen-NN + BPNN 0.630 [197]
SAMFA-SVM 31 - SVM 0.60 [196]
N: número total de instancias (esteroides) en el conjunto de entrenamiento n: número de componentes en el modelo
Tabla 4.9 Comparación de los modelos QuBiLS-MAS respecto a otros enfoques, considerando las 21 primeras estructuras como conjunto de entrenamiento y las últimas 10 como conjunto de prueba
Modelo QSAR n Ref. Modelo QSAR n Ref.
QuBiLS-MAS Indices 5 0.981 - PARM - 0.806 [198]
QuBiLS-MAS Indices 4 0.963 - Similarity indices 1 0.780 [192]
QuBiLS-MAS Indices 3 0.957 - TDQ 2 0.680 [187]
COMPASS - 0.890 [199] CoMSIA 4 0.665 [200] TARIS 5 0.840 [201] CoMFA 2 0.662 [185] TQSAR 6 0.832 [188] SHAPE matrix 5 0.633 [202] EVA 2 0.830 [203] MS-WHIM 2 0.631 [204] CoMMA 3 0.828 [205] ALPHA 2 0.630 [206] CoMASA 2 0.822 [207] SHESP matrix - 0.628 [202] Tominaga‟s 3 0.807 [208] ESP matrix 1 0.501 [202]
4.4
Conclusiones parciales
En este capítulo se presentaron los resultados del análisis de variabilidad basado en entropía de Shannon, del análisis de independencia lineal mediante la técnica estadística de componentes principales, y de la modelación QSAR ante una actividad específica en un conjunto de datos de 31 instancias. Como conclusión de esta experimentación, se tiene que los descriptores QuBiLS-MAS que se proponen en el presente trabajo 1) tienen un comportamiento de variabilidad superior acorde a varios índices calculados por importantes programas informáticos, como el software DRAGON, por lo que catalogan las moléculas estructuralmente diferentes de forma más relevante; 2) codifican información no redundante respecto a otros descriptores bidimensionales (2D) y geométricos (3D) definidos hasta la fecha; y 3) contribuyen a obtener modelos con poder predictivo comparable respecto a otras metodologías reportadas en la literatura, presentando también un desempeño aceptable en la predicción de propiedades de compuestos no utilizados como serie de entrenamiento.
Conclusiones
1. Los índices moleculares basados en las formas algebraicas lineal, bilineal y cuadrática, extienden satisfactoriamente el procedimiento de cálculo propuesto para las distancias entre átomos y/o enlaces, utilizando por vez primera, operadores matemáticos de agregación distintos a la suma, la identificación por fragmentos locales de átomos, las estrategias de normalización de matrices con enfoques doble estocástico y de probabilidad mutua, así como las restricciones de conectividad aplicadas sobre la matriz operadora para codificar información estructural diferente en las moléculas.
2. Se establece una plataforma común de desarrollo, libre y de código abierto, donde se rediseñaron y recodificaron eficientemente todos los procedimientos de cálculo establecidos hasta la fecha, adicionando nuevas características que contribuyen a la definición de una metodología de cálculo más robusta.
3. La implementación de los algoritmos correspondientes para el cálculo de los índices propuestos, se integró en un software multiplataforma, denominado ToMoCoMD-CARDD QuBiLS-MAS, que permite la configuración, mediante una interfaz gráfica amigable, de todos los parámetros involucrados en la definición de los descriptores e introduce novedosas funcionalidades que facilitan el uso diario de los investigadores.
4. Los diversos experimentos de la química computacional aplicados a los índices propuestos en esta investigación, evidencian que los índices QuBiLS-MAS poseen variabilidad superior a la de otros índices reportados en la literatura, que codifican información química ortogonal respecto a los índices del software DRAGON, y que tienen un desempeño en la modelación de la relación cuantitativa estructura-actividad de comparable a mejor respecto a las metodologías reportadas en la literatura.
Recomendaciones
Extender los índices moleculares con información geométrica, a partir de relaciones entre dos átomos que consideren métricas diferentes a la Euclidiana como medidas invariantes a la rotación y traslación de la estructura molecular.
Definir nuevos índices moleculares geométricos que consideren relaciones n- dimensionales entre los núcleos atómicos de una molécula.
Proponer la implementación en paralelo de los procedimientos necesarios para el cálculo de los descriptores, garantizando la compatibilidad con clústeres y centros de cómputo.
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