Modificadores Genéticos del síndrome 22q11.2

Una elevada variabilidad en la expresión del fenotipo se observa en pacientes no relacionados y entre los miembros de una misma familia de afectados que tienen deleciones idénticos presuntamente heredadas (88). Esta variación observada no

parece ser atribuible al tamaño de la deleción o al origen parental del cromosoma deletado (88,89). Se han propuesto varios mecanismos que explicarían esta variabilidad: la presencia de genes modificadores que residen fuera de la región deletada, variación alélica de los genes dentro de la región 22q11.2 del cromosoma no deletado; mutaciones somáticas, fenómenos epigenéticos, características individuales (raza o sexo), factores ambientales o eventos al azar (88,89)

Algunos genes modificadores están en la misma vía genética, corriente arriba de TBX1 como se describen a continuación de acuerdo a diferentes vías de interacción propuesta para TBX1 (89).

2.7.8.1 Factor de crecimiento de fibroblastos 8 (Fgf8)

El gen Fgf8 pertenece a la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) asociado con procesos del desarrollo como la proliferación, migración y diferenciación celular (90). Los embriones de ratones con alteraciones en Fgf8 muestran fenotipos observados en SVCF/SDG como alteraciones craneofaciales, tímicas, paratiroides y cardiovasculares (91).

2.7.8.2 Factor de crecimiento de fibroblastos 10 (Fgf10)

El gen Fgf10, miembro de la familia de FGF, es co-expresado con TBX1 en el núcleo del mesodermo y en el campo del corazón anterior (AHF) (92). Se ha considerado que la reducción en la dosis pueda ser importante en la interacción genética, o que la hemicigosis de genes adicionales altera la adecuada unión a FGF para su correcto funcionamiento (92).

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2.7.8.3 Gen GBX2

El gen Gbx2, es un factor de transcripción homeobox. Los embriones de ratones nulisómicos para Gbx2 tienen defectos cardiovasculares asociados con el desarrollo anormal del cuarto arco faríngeo incluyendo arteria aorta interrumpida alteración retroesofágica de la arteria subclavia (93). Estos defectos están relacionados con SVCF/SDG, por lo que se cree que este gen puede ser un modificador del locus para estos Síndromes (89).

2.7.8.4 Gen Pitx2

El gen Pitx2, es un gen homeobox, co-expresado con TBX1 durante el desarrollo faríngeo (94).Los modelos animales con embriones heterocigotos Pitx2 + /; TBX1 + / - han mostrado un aumento de la penetrancia de defectos cardiovasculares como los presentes en SFCV/SDG (95). Planteando la hipótesis que los dos genes pueden interactuar y que por lo tanto PITX2 puede ser un modificador genético de los defectos cardiovasculares hallados en SVCF/SDG. (89).

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Gen Función/homología Expresión Referencia

DGCR6

Similar a lamina de cadena-g & proteína gonadal de Drosophila

Ampliamente

expresado Demosuk et al 1996

LAN/DGCR2/IDD Similar a receptor LDL & _{C-tipo lectina} Ampliamente _expresado

Budarf et al 1995, Wadey et al 1995, Demosuk et al 1996 TSK2 (serine/threonine kinase

Serina/ treonina quinasa Testículo Gong et al 1996, Goldmuntz et al 1997 DGSI/ES2 Similitud a la proteína de función desconocida C. elegans Ampliamente expresado Gong et al 1996,1997, Rizzu et al 1996 GSCL (goosecoid- like) Proteína Homeobox de

pares-como la clase Testículo; cerebro Gottlieb et al 1997

CPT ( citrate transport protein) cambio de la membrana mitocondrial interna electroneutro Ampliamente expresado Heisterkamp et al 1995, Goldmuntz et al 1996 CLTCL (cathrin heavy chain-like) Similitud de la cadena

pesada de clatrina Mas abundante Sk músculo

Gong et al 1996, Kedra et al 1996, Sirotkin et al 1996 Holmes et al 1997 HIRA Homología con la _levadura

HIR1 y HIR2 Ampliamente expresado Halford. Wilson et al 1993, Lorain et al 1996

NLVCF Desconocido Ampliamente _expresado Funke et al 1998

UFDIL similitud a la levadura proteína de fusión de ubiquitina 1 degradación Ampliamente expresado Pizzuti et al 1997

CDC45L Similitud con otras _{proteínas CDC45} Ampliamente _expresado

Mckie et al 1998, Saha et al 1998, Shaikh et al 1999 TMVCF

Similitud con proteína de rata de función desconocida Ampliamente expresado; más alto en el pulmón Sirotkin, Odonell, et al 1997 hCDCrel-1(human cdc-related

Similitud con proteínas

de unión GTP Desconocido Zieger et al 1997

GPIBB

(glycoprotein Ibβ)

Subunidad plaquetaria del receptor del factor von

Willebrand Plaquetas Budarf et al 1995

TBX-1 Miembro de la familia de factores transcripción de ADN T-box Adulto Sk; Musculo y testículos; tejidos fetales Chieffo et al 1997 COMT (cathecol- O- methyltransferase Metabolismo

Catecolamina Ampliamente expresado Grossman et al 1992 ARVCF Miembro de subfamilia de _catenina Ampliamente _expresado Sirotkin, Morrow et _{al 1997} T10 Desconocido Ampliamente _expresado Halford, Wadey, et

al 1993

N41 cDNA Desconocido Ampliamente _expresado Emanuel et al 1993

LZTR-1 similitud con leucina _{dominio superior} Ampliamente _expresado Kurahashi et al 1995

Tabla 6. Genes y función conocida presentes dentro de la región cromosómica 22q11.2 (organizados de Centromero a Telomero) (10)

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3 OBJETIVOS

3.1 Objetivo General.

Identificar anomalías cromosómicas numéricas y estructurales, así como la longitud de la deleción y el número de copias de la región 22q11.2 en pacientes con fisuras labio palatinas con sospecha de síndrome de deleción 22q11.2 evaluando la correlación genotipo-fenotipo.

3.2 Objetivos específicos

1. Identificar la presencia de la microdeleción 22q11.2 y/o otras alteraciones cromosómicas mediante bandeo G de alta resolución.

2. Determinar la longitud de la deleción y la variación en el número de copias presentes en la región 22q11.2 mediante la técnica de citogenética molecular de MLPA.

3. Correlacionar el fenotipo clínico de los pacientes con los hallazgos citogenéticos y moleculares obtenidos.

53 4. METODOLOGÍA

4.1 Población de estudio.

Se realizó un estudio descriptivo, en donde se evaluaron 49 pacientes con fisura de labio y/o de paladar acompañados de otras alteraciones congénitas que revelaran una condición sindrómica. Los pacientes fueron seleccionados de la base de datos del programa de vigilancia de malformaciones congénitas de Bogotá, de la consulta de Genética del Instituto de Genética Humana (IGH), de la clínica de labio y paladar hendido de la Facultad de Odontología de la Pontificia Universidad Javeriana, de la consulta pediátrica del Hospital Universitario San Ignacio (HUS), de Brigadas de Salud de labio y paladar hendido en Neiva y de otras de Instituciones como Hospital de la Victoria, Laboratorio López Correa (Pereira), FISULAB, Hospital Simón Bolívar e Higuera Escalante (Bucaramanga).

4.1.1 Criterios de Selección de las muestras