Cada uno de esos procesos supone una comunica ción tanto de las neuronas entre sí como de estas con el medio celular en el que se encuentran; también con otras células auxiliares. En este sentido ejercen una función esencial los receptores de superficie, sensores moleculares situados en las membranas de las células que reconocen señales llegadas del exterior y las retransmiten al interior de las neuro
nas. Numerosas moléculas determinan el momento y el lugar donde se forman las sinapsis, así como el grado de especificidad y estabilidad del contacto. Al gunas de estas sustancias proceden de otras células, en muchas ocasiones situadas a gran distancia. En tre ellas se encuentra la neurotrofina, la cual, entre otras funciones, actúa como «atractor» que dirige los axones hasta el lugar que deben ocupar. Por el contrario, otras moléculas, caso de las moléculas de adhesión celular (CAM, por sus siglas en inglés), se encuentran en la membrana celular e intervienen en los contactos sinápticos célula a célula.
Nuestro equipo se ocupa de dos grupos de pro teínas que, según se ha descubierto en los últimos años, tienen una especial importancia en el control de la red neuronal: los ligandos efrina y los recepto res Eph. Dichas siglas se refieren, en inglés, a los re ceptores de una línea celular humana descubiertos en 1987 por un grupo de investigadores japoneses dirigido por Hisamaru Hirai, de la Universidad de Tokio (erythropoietin-producing human hepatoce- llular carcinoma cell line). Desde entonces conoce mos toda una familia de moléculas transmisoras de señales que pueden dividirse en dos subtipos: EphA y EphB. Su característica común reside en la activi dad tirosina quinasa: pueden activarse a sí mismas y a otras proteínas incorporando un grupo fosfato en un aminoácido determinado de la cadena pro teica, la tirosina. Dicho paso supone prácticamente un interruptor molecular que pone en marcha su cesivos procesos bioquímicos en la célula.
EQ U IP O D E A M PA RO A C K ER- PA LM ER MARCAR EL CAMINO El microscopio de fluorescencia pone de manifiesto los recep tores Eph (verde) y los ligandos efrina (rojo) sobre la superficie de las células tisulares. Si estas células se ponen en contacto, se acoplan el ligando efrina y el receptor Eph, de manera que forman complejos moleculares con fluorescencia amarilla. Sin embargo, estos complejos no estabilizan el contacto celular; al contrario: las membranas de ambas células se invaginan y deshacen el complejo; las cé lulas se separan. Este mecanis mo ayuda a que las neuronas jóvenes encuentren el camino que han de seguir a través del tejido nervioso.
La fosforilización de la tirosina solo se produce cuando se une una molécula concreta en el recep tor Eph: la efrina. Para cada receptor Eph existe uno o varios ligandos efrina que se adaptan a él como una llave a su cerrojo. Estos mecanismos se dan con mucha frecuencia en el metabolismo ce lular: por regla general, el receptor se halla situado en un lugar fijo de la membrana, mientras que el ligando se mueve libremente. En las sinapsis, los neurotransmisores difunden su mensaje a base de trasladarse a través del espacio sináptico y adherir se a los receptores moleculares que se encuentran anclados en la membrana de la neurona vecina.
Señales de rechazo
Sin embargo, en el sistema efrina/Eph las cosas son algo diferentes: aquí tanto el receptor como el ligando se encuentran fijos en la membrana celular. En consecuencia, los ligandos no solo di rigen señales a la célula del receptor Eph, sino que retransmiten mensajes a su propia célula. Esta se ñalización reversa de las moléculas que se adhie ren a la efrina constituye el centro de atención de nuestro equipo. En 2003, junto al grupo de Rüdiger Klein, del Instituto Max Planck de Neurobiología en Martinsried, descubrimos que la emisión de señales tanto «hacia delante» como «hacia atrás» puede llevar al rechazo de la célula afectada.
Se sabe que esto ocurre en las neuronas jóvenes que forman un cono de crecimiento en la punta del axón en su búsqueda de una vía a través del
tejido nervioso. En el momento en que un ligan do efrina del cono de crecimiento se une a un receptor Eph adecuado de una célula vecina, bien atrapa la membrana celular del axón o bien la de la célula vecina y «devora» el complejo efrina/ Eph. De esta forma se produce un acoplamiento mutuo, el cono de crecimiento se retrae y el axón se dirige en otra dirección. Los biólogos celulares denominan endocitosis a este proceso de invagi nación de la membrana. Tal fenómeno permite captar ciertas sustancias, además de controlar emigraciones celulares.
Aparte de intervenir en el crecimiento del axón, la efrina y sus receptores también desempeñan una función en el establecimiento y estabiliza ción de las sinapsis. En 2007 descubrimos que las células del hipocampo de embriones de ratón en las que se alteró la vía de señales efrina/Eph for maban menos espinas dendríticas. De ese modo pudimos aclarar los procesos bioquímicos que de sencadenan la formación de espinas: el sistema efrina/Eph activa en las dendritas una cascada enzimática que reestructura el esqueleto celular, dirigiendo así el trayecto que siguen los filopodios móviles en las espinas dendríticas estables.
¿Qué sucede en el momento en que un contacto entre la espina y el axón se ha estabilizado? ¿Cómo
almacena el cerebro informaciones y recuerdos? Desde hace tiempo se conoce que en este sentido resulta determinante la flexibilidad del cerebro, fenómeno que supone, asimismo, la regulación de la potencia de la transmisión de señales en los contactos sinápticos. Durante un determinado período de tiempo, una sinapsis reacciona con más fuerza si se utiliza con mayor frecuencia. Diversas moléculas desencadenan transforma ciones bioquímicas y morfológicas de larga du ración mejorando o dificultando así la capacidad de transmisión. Tal capacidad de adaptación del cerebro se conoce con el nombre de plasticidad, y supone la base de nuestra memoria.