8. CONSIDERACIONES CLÍNICAS
8.6 Monitoreo de toxicidad
El perfil de efectos secundarios del IFN (y del PEG-IFN) incluye depresión, fatiga, síntomas similares a la gripa, neutropenia, trombocitopenia, anemia, desbalance tiroideo (hiper o hipotiroidismo), disminución absoluta del conteo del células T CD4+ T en personas VIH positivas, alopecia, artralgia, anorexia, neumonitis y desórdenes oftalmológicos incluyendo retinopatía, hemorragias retinianas, exudados algodonosos, papiledema, neuropatía óptica, y obstrucción en arteria o vena
retiniana (se recomienda un examen de ojos antes de iniciar la terapia con IFN). También puede haber interacciones marcadas con otros medicamentos en pacientes con comorbilidad. La RBV puede ocasionar anemia hemolítica y es teratogénica. La adición de los IP boceprevir o telaprevir para la infección de genotipo 1 incrementa sustancialmente la efectividad del tratamiento pero también aumenta la probabilidad de efectos secundarios. El telaprevir puede ocasionar reacciones cutáneas, de leves a severas, así como incomodidad anal y prurito. El boceprevir está asociado a disgeusia (un sentido alterado del gusto) y puede estar ocasionalmente asociado a erupciones. El simeprevir está asociado a foto sensibilidad; adicionalmente, se ha observado una mayor incidencia de neutropenia, anemia y trombocitopenia en pacientes que reciben la terapia triple (con boceprevir o telaprevir) en lugar de la terapia dual. Las personas con cirrosis están en alto riesgo de eventos adversos graves (40–57%), en particular anemia e infección (171,172). Por lo tanto, el monitoreo durante el tratamiento con IFN y RBV, con o sin terapia de IP, se recomienda en múltiples momentos (Tabla 8). El monitoreo en momentos adicionales es requerido por personas con evidencia de efectos secundarios y en personas en el riesgo más alto (por ejemplo, personas con cirrosis y coinfección con VIH, y aquellos en terapia con IP). Se recomienda el monitoreo adicional de la función hepática en personas con cirrosis, incluyendo albúmina, bilirrubina y coagulación: razón normalizada internacional (International Normalized Ratio - INR, por su nombre y sigla en inglés). Los pacientes con evidencia de neutropenia, trombocitopenia y anemia requieren monitoreo 1–2 veces a la semana.
8.6.1 Coinfección por VHC/VIH
En personas con coinfección por VHC/VIH, el tratamiento basado en IFN está asociado con una baja reversible de células CD4 (promedio 140 células/mm3) y una tasa alta de interrupción del
tratamiento debido a los efectos secundarios (25% de los pacientes en el estudio APRICOT) (169). Una preocupación seria fue que la falla hepática ocurrió y fue fatal en 6/14 pacientes. Esto estuvo asociado a cirrosis en puntuaciones Child–Pugh de 5 o más en el punto de referencia y en regímenes que contenían didanosina (ddI).185 Por esta razón, la ddI y la estavudina (d4T) están contraindicadas en pacientes que reciben terapia con IFN/RBV. Estudios más recientes han mostrado menos efectos secundarios debido a que dichas combinaciones se evitan ahora. Tasas de depresión tan altas como el 40% se han registrado cuando se tratan pacientes coinfectados con VIH y VHC utilizando terapia IFN. También hay informes de una pérdida marcada de peso (186). La anemia severa, la trombocitopenia y la neutropenia son factores de limitación de las dosis cuando se tratan pacientes coinfectados.
Las personas coinfectadas con VHC/VIH tratadas con PEG-IFN/RBV, con o sin un IP, o sofosbuvir, que requieren tratamiento para VIH deben recibir TAR compatible (Tabla 9) (177). Se recomienda a los médicos que verifiquen en línea las interacciones potenciales ya que se actualizan con frecuencia (http://www.hep- druginteractions.org).
Tabla 9. Interacciones de drogas en tratamiento para VIH y VHC
VIH ITIN Boceprevir Telaprevir Peg-IFN alfa Ribavirina
Abacavir Didanosina Emitricitabina Estavudina Zidovudina VIH–Inhibidores
Proteasa Boceprevir Telaprevir Peg-IFN alfa Ribavirina
Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir
VIH NNRTI Boceprevir Telaprevir Peg-IFN alfa Ribavirina
Delavirdina Efavirenz Etravirina Nevirapina Rilpivirina
VIH Entrada/Integrasa Boceprevir Telaprevir Peg-IFN alfa Ribavirina
Elvitegravir/cobicistat Maraviroc
Raltegravir
Estas drogas no deben coadministrarse Interacción potencial
No se espera interacción clínica significativa No se predice interacción clínicamente significativa
Fuente: adaptada de: http://www.hep-druginteractions.org
8.6.2 Cirrosis hepática
El estudio CUPIC (171,172) encontró un riesgo muy alto de efectos secundarios en pacientes experimentados en tratamientos con cirrosis compensada tratada con PEG-IFN, RBV y boceprevir o telaprevir. Entre pacientes que recibieron por lo menos 16 semanas de tratamiento, el 40% de ellos desarrolló un evento adverso grave y el 11.7% tuvo que interrumpir la terapia. Seis pacientes murieron; cinco de infección severa y uno de hemorragia por várices esofágicas. La
descompensación hepática ocurrió en el 2.4% de los pacientes (manifestándose como ascitis, encefalopatía o sangrado por várices).
8.6.3 Modificación de dosis
Las recomendaciones para la modificación de dosis con base en parámetros hematológicos anormales se resumen a continuación y en la Tabla 10, con base en la literatura pertinente de los productos (187,188).
Tabla 10. Modificaciones de dosis recomendadas en la literatura de los productos para el interferón pegilado y para la ribavirina
Reducir dosis de IFN Interrumpir IFN Conteo neutrófilos En <0.75 cél. x109/L reducir a 135 μg PEG-IFNα2a. En <0.75 cél. x109/L PEG-IFNα2b debe reducirse en incrementos de 0.5 μg/kg/semana, p. ej. De 1.5 μg/kg/semana a 1 μg/kg/semana y luego, si es necesario, a 0.5 μg/kg/semana.
En <0.5 células x109/L PEG-
IFNα2a el tratamiento debe suspenderse hasta que los neutrófilos alcancen >1.0 células x109/L Reiniciar con
una dosis de 90 μg y monitorear.
En <0.5 células x109/L PEG-
IFNα2b debe suspenderse de manera permanente. Plaquetas 25–50 células x109/L reducir dosis de IFN a 90
μg o reducir PEG-IFNα2b como aparece arriba.
<25 cél x109/L descontinuar
PEG-IFNα2a y PEG-IFNα2b. Hemoglobina Cuando Hb <10 g/dL reducir RBV a 600
mg/día cuando se dé con PEG-IFNα2a. Cuando Hb <10 g/dL, la dosis inicial de RBV debe reducirse secuencialmente por 200 mg cuando se da con PEG-IFNα2b (a menos que la dosis inicial sea 1.400 mg cuando la reducción debe ser a 1.000 mg).
Discontinuar PEG-IFN del todo si Hb es <8.5 g/dL.
Fuente: Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection; World Health Organization; 2014.
La anemia es un efecto secundario común de la terapia con RBV y con frecuencia se requiere un ajuste de la dosis. Los pacientes cuyo nivel de hemoglobina (Hb) cae por debajo de 10 g/dL deben tener una disminución en la dosis. Un paciente cuyo nivel de Hb está por debajo de 8.5 g/dL debe suspender la terapia. En el caso de pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular estable, se requiere la disminución de la dosis de RBV si la Hb disminuye en ≥2 g/dL durante cualquier período de 4 semanas. Adicionalmente para estos pacientes, si la Hb sigue en un nivel <12 g/dL después de 4 semanas con una dosis reducida, el paciente debe suspender la terapia de combinación.
También debe ajustarse la dosis de RBV en pacientes con falla renal; los pacientes con una evacuación de creatinina de <50 mL/min no deben tratarse con RBV y aquellos en diálisis deben ver su dosis disminuida a 200 mg diarios o tomarla tres veces a la semana. Se requiere mayor monitoreo para este grupo.
8.6.5 Ajuste de la dosis de interferón
La interrupción de PEG-IFNα2b se recomienda si el nivel de Hb es <8.5 g/dL (o <12 g/dL después de 4 semanas de reducción de la dosis en pacientes con falla cardíaca), conteo total de leucocitos de <1.0 x 109/L, conteo de neutrófilos de <0.5 x 109/L, conteo de plaquetas de <25 x 109/L en pacientes con infección del genotipo 1 o <50 x 109/L en aquellos con infección no genotipo 1, bilirrubina (directa) 2.5 x nivel superior del normal, bilirrubina total (>4 mg/dL por >4 semanas), creatinina >2.0 mg/dL o ALT/AST 2 x punto de referencia y >10 x nivel superior del normal. Se recomienda la suspensión de PEG-IFNα2a si el conteo de plaquetas es <25 x 109/L, Hb <8.5 g/L o la Hb es <12 g/dL a pesar de 4 semanas de ajuste de dosis en pacientes con falla cardíaca. En pacientes con enfermedad renal en fase terminal (evacuación de creatinina de 20–40 mL/min), debe utilizarse una dosis de PEG-IFNα2a de 135 μg una vez a la semana.