1.3 Planteamiento de hipótesis y objetivos
1.3.2 Objetivos
1.3.2.1 Introducción
Al principio del proyecto general que ha derivado en varias líneas de investigación, el objetivo inicial fue la creación de un equipo multidisciplinar, debido a los conocimientos necesarios para implementar estudios de las características descritas en esta Tesis. Así se ha podido integrar conocimiento clínico, psicológico, neurológico, estadístico, físico, etc. para llevar a cabo con éxito los estudios para su futura publicación. Entendemos la dificultad que entraña la integración de disciplinas tan dispares pero creemos en el potencial del trabajo para su aplicación en el ámbito clínico.
A continuación se describen los objetivos de esta Tesis.
1.3.2.2 Generales
Implementar una vía complementaria a la medicación para la rehabilitación de la salud de los pacientes con Enfermedad de Parkinson idiopática.
La investigación en sonido con finalidad terapéutica es un tema complejo debido a dos razones principales: la dificultad de elegir una estimulación concreta y la complejidad para medir su eficacia con precisión. Lamentablemente, estamos todavía lejos de conocer, desde el punto de vista de la Bioingeniería, la relación exacta entre la estimulación sonora y sus efectos. Por lo tanto, con este trabajo, se pretende aportar de fundamentos científicos y tecnológicos en esta área. Se procesarán las señales digitales tanto las acústicas (estímulo) como las electrofisiológicas evocadas ante tal estimulación (respuesta), considerando los métodos y resultados de otros estudios afines, donde se ha conseguido, por un lado, conocer el estadio de la enfermedad (comparando los resultados con las escalas habituales) y por otro lado, mejorar la salud de los pacientes.
Además de la electrofisiología evocada, también se evaluarán los efectos de una estimulación acústica rítmica-binaural sobre la cognición y el nivel ansiedad. También se evaluará el rendimiento motor y el habla. Con ello se busca entender el efecto del sonido en diferentes partes afectadas por la EP para idear en el futuro estimulaciones complementarias a la medicación para la rehabilitación de la salud de los pacientes con Enfermedad de Parkinson idiopática.
1.3.2.3 Específicos
1. Completar el análisis sobre estado del arte del uso de la ingeniería acústica en la mejora de la salud.
2. Identificar trabajos previos acerca del uso de estimulaciones acústico- vibratorias de diferentes tecnologías, y la actividad electrofisiológica evocada (fundamentalmente EEG), así como rendimiento cognitivo y motor.
3. Sintetizar y analizar las estimulaciones necesarias según lo revisado en los puntos anteriores.
4. Describir el comportamiento del sistema nervioso central (en general), y el sistema auditivo central (en particular) en la PD ante una estimulación sonora determinada.
5. Definir la metodología básica para pacientes neurológicos, evaluando primero su viabilidad y efectividad gracias al estudio en Parkinson que se describe en esta tesis.
6. Diseñar y realizar el estudio doble ciego, para evaluar potenciales diferencias
evocadas por las estimulaciones de forma controlada41.
7. Evaluar la posibilidad de que la estimulación sonora sea útil en otras neuropatologías a la vista de los resultados del estudio con pacientes de Parkinson.
8. En el medio-largo plazo, mejorar la salud de pacientes con patologías neurológicas, ayudando a los tratamientos actuales. En el caso de la EP, mejorando tanto síntomas motores como no motores. Concretamente:
a. Mejorar en los trastornos de la marcha y equilibrio.
b. Motivar y mejorar en los trastornos del ánimo: Depresión.
c. Mejorar y potenciar las relaciones intra e inter personales del paciente.
d. Mejora de la pronunciación y de la tonalidad.
9. Evaluar si existe cambio actividad electrofisiológica (en potencia y conectividad) de las frecuencias cerebrales que se pueden observar en el EEG antes y después de la estimulación. Comparar estos resultados con la población normal.
Análisis estadístico42 mediante el software SPSS 21.0 de IBM o similares43 de los
datos recogidos descritos en los puntos anteriores.
1.3.3 HIPÓTESIS
Hasta ahora se ha hablado genéricamente de estimulaciones acústicas, sin describir de qué tipo. El propósito de esta denominación es evitar confundir términos. En la metodología de este trabajo no se utilizará música como tal (donde nos moveríamos en un rango infinito de melodías, ritmos y estilos), sino sonidos simples, controlados en su diseño e independientes de los gustos y cultura musical del sujeto que recibe la estimulación.
Una vez sintetizada digitalmente la estimulación, podemos controlarla (mediante la instrumentación que posee el I2A2) para asegurar la fidelidad entre la estimulación sintetizada y recibida por los sujetos, para después registrar con el
41 Evaluando al menos un grupo experimental frente a un grupo control.
42 Los contrastes de hipótesis a elegir dependerán de la naturaleza de los datos y la literatura relacionada. El nivel de
significancia estadística en todos los casos se establece con una α es 0.05 (5%).
43 Alternativamente se puede usar las funciones estadísticas de Matlab por su facilidad de uso en grandes cantidades de
equipamiento adecuado los efectos electroencefalográficos resultantes, así como los cognitivos.
Considerando lo anterior, podemos formular una serie de hipótesis generales y parciales, que serán realizadas con la metodología descrita en el siguiente capítulo y evaluadas estadísticamente en el capítulo de resultados.
Las hipótesis son las siguientes:
1. Mejora en el rendimiento motor para la estimulación experimental frente a la estimulación control.
2. Mejora en aspectos no motores (principalmente en las áreas de cognición y ansiedad) para la estimulación experimental frente a la estimulación control.
3. Esperamos un EEG y conectividad diferenciados para la estimulación experimental frente a la situación de control en línea con la literatura habitual, buscando la normalidad en el EEG.
4. Mejora en los parámetros característicos de la voz para la estimulación experimental frente a la estimulación control.
2
M
ATERIALES Y MÉTODOS
«El progreso de la medicina nos depara el fin de aquella época liberal en la que el hombre aún podía morirse de lo que quería»2.1 INTRODUCCIÓN
Para llevar a cabo el estudio con pacientes de Parkinson, previamente en nuestro grupo de investigación se ha realizado un trabajo teórico para identificar las dificultades y los equipos (técnicos y humanos) necesarios, para después plantear las hipótesis de trabajo pertinentes según los materiales y métodos disponibles. Además, antes de trabajar con pacientes de Parkinson, se realizó un estudio preliminar con sujetos adultos sanos para ensayar el protocolo de aplicación acústica con auriculares, cuyos resultados fueron publicados: (Crespo et al., 2013). En él participaron 78 sujetos voluntarios diestros, de diferentes edades (entre 20 y 30 aprox.), de ambos sexos, de diferente perfil profesional y con una audición normal (evaluada mediante una audiometría). En este trabajo se comprobó la inocuidad del método, así como las potenciales bondades del mismo. Tras esta experiencia se empezó a elaborar la intervención con sujetos con EP. Para establecer la metodología previamente realizamos entrevistas individuales a diferentes pacientes de Parkinson y sus familiares, donde éstos describían de forma subjetiva su relación con el sonido y la música. A continuación, se citan algunos extractos de estas entrevistas de forma anónima, dado su valor a nivel fenomenológico:
• “Mi esposo descubrió que el sonido de las olas del mar le ayuda a relajarse en momentos de tensión. Él usa a menudo estas cintas grabadas para arrullarse en la noche hasta quedarse dormido.”
• “Conseguí una cinta andadora y me pongo marchas militares, veo que me ayuda muchísimo para moverme”
• “Los efectos de la música, si es rítmica (puente sobre el rio Kwai, Marcha Radetzky o de Año nuevo, Everybody de los Blues Brothers, Safri duo, entre otras muchas), si los he notado que te animan a moverte. Así como los de las vibraciones, como por ejemplo de estar en un coche al ralentí o ir en un tren. Te relajan bastante. También el cantar”
• “Algunas de las cosas que comentaron de los efectos de la acústica, ritmo, vibración y música las he observado en mi organismo como complementarias para salir de los OFF o incluso prolongar los ON.”
• “Por la noche en la cama quiero ir al baño pero no me puedo mover, me pongo la música y literalmente me levanta.”
Entiéndase el valor de las declaraciones anteriores, donde puede observarse una valoración subjetiva de que la música y el sonido puede tener beneficios, aun cuando no se conozca la base que sustenta tal fenómeno.
Se pretendía obtener la máxima información posible de los efectos de las diferentes estimulaciones, para ello fuimos asesorados por diferentes especialistas tanto de la Asocicación de Parkinson de Madrid como de diferentes neurólogos especialistas en Parkinson en distintos hospitales de Madrid (España). Por esa razón se han pasaron diferentes baterías de test y se hicieron registros
electrofisiológicos todo ello en sesiones individuales cuya duración era de entre
2.2 DISEÑO EXPERIMENTAL
2.2.1 CONDICIONES
En la mayoría de estudios que se comprueba la eficacia de terapias complementarias a la medicación en la EP, la medicación no es una variable de control. Sin embargo, se registra la cantidad y tipo medicación que toma cada sujeto pero no es una variable que genere condiciones diferentes de estudio. Por todo ello, se han procesado los datos de la medicación para calcular una medida
de homogeneidad equivalente llamada LED44 (Cervantes-arriaga et al., 2009;
Tomlinson et al., 2010). En el artículo de Cervantes-arriaga et al. (2009) se evalúan diferentes métodos para hallar un valor de equivalencia y se compara con uno nuevo propuesto. En esta tesis se ha utilizado el propuesto, ya que representa una ponderación de los distintos métodos, haciéndolo más fiable. Sin embargo, ese método corresponde a una ecuación que no consideraba algún principio activo, como es el caso de la Amantadina, que sí es considerada en otros artículos como
el de Wüllner et al. (2010). Por lo tanto en esta Tesis se ha usado la ecuación [3],
que integra la ponderación correcta de Amantadina.
LEDD (mg) = Dosis𝐿𝑒𝑣𝑜𝑑𝑜𝑝𝑎 (mg) + [Dosis𝐿𝑒𝑣𝑜𝑑𝑜𝑝𝑎 (mg) ∗ 0.25]𝑠𝑜𝑙𝑜 𝑠𝑖 𝑡𝑜𝑚𝑎 𝑖𝑛ℎ𝑖𝑏𝑖𝑑𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝐶𝑂𝑀𝑇 + Dosis𝐿𝑒𝑣𝑜𝑑𝑜𝑝𝑎 (𝑙𝑖𝑏. 𝑐𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑎𝑑𝑎) (mg) ∗ 0.74 + Dosis𝑃𝑒𝑟𝑔𝑜𝑙𝑖𝑑𝑎 (mg) ∗ 100 + Dosis𝐶𝑎𝑏𝑒𝑟𝑔𝑜𝑙𝑖𝑛𝑎 (mg) ∗ 80.12 + Dosis𝑏𝑟𝑜𝑚𝑜𝑐𝑟𝑖𝑝𝑡𝑖𝑛𝑎 (mg) ∗ 10 + Dosis𝑃𝑟𝑎𝑚𝑖𝑝𝑟𝑒𝑥𝑜𝑙 (mg) ∗ 89 + Dosis𝑟𝑜𝑝𝑖𝑛𝑖𝑟𝑜𝑙 (mg) ∗ 21.3 + Dosis𝑙𝑢𝑠𝑖𝑟𝑖𝑑𝑎 (mg) ∗ 100 + Dosis𝐴𝑝𝑜𝑚𝑜𝑟𝑓𝑖𝑛𝑎 (mg) ∗ 8.25 + Dosis𝑑𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑒𝑟𝑔𝑜𝑐𝑟𝑖𝑝𝑜𝑡𝑖𝑛𝑎 (mg) ∗ 5 + Dosis𝑟𝑜𝑡𝑖𝑔𝑜𝑡𝑖𝑛𝑎 (mg) ∗ 30 + Dosis𝑎𝑚𝑎𝑛𝑡𝑎𝑑𝑖𝑛𝑒 (mg) ∗ 0.5 [3]
Usando esta ecuación, obtuvimos el valor LEDD de la Tabla 6 anterior. Para recordar los principales medicamentos, véase “Anexo III: Medicamentos para la EP”.
Mantener la medicación habitual es recomendable porque así evitamos “lavados de fármaco” éticamente reprobables en estudios experimentales, porque la medicación es necesaria para la corrección del comportamiento físico y neuropsicológico del paciente según estima el neurólogo correspondiente.
En relación a lo anterior, se escogieron sujetos no avanzados en su EP (H&Y≤3), porque responden mejor típicamente a todo tipo de tratamientos, y además sus periodos de OFF son escasos e incluso inexistentes.
Cada sujeto que participó en el estudio, fue citado 3 veces (una sesión de trabajo por cita) a la misma hora en días separados (con una separación mínima de 7 días entre cada sesión), todo ello para la mejor homogeneidad intrasujeto respecto a la medicación. Así los resultados en la evaluación intrasujeto no se ven alterados por la propia medicación. Para la comparativa intersujeto, se usa el concepto de
medicación corregida LEDD.
44 LED: Dosis equivalente de Levodopa o Levodopa equivalent dose por sus siglas en inglés. La LED de un medicamento
Los registros se hicieron en el tramo horario de las 10-14h, y en el de 16h-18h, la mayoría en el turno de mañana.
Cada sujeto debía acudir a las tres sesiones de trabajo: 1. Sesión basal / eliminatoria.
2. Sesión experimental 1ª (estimulación experimental o placebo
aleatoriamente).
3. Sesión experimental 2ª (estimulación que no se haya realizado en la sesión experimental 1ª) .
Sólo se realizaban las sesiones experimentales si se superaba con éxito la sesión eliminatoria.
El estudio es triple ciego45, y ello se consigue mediante la generación automática
con Matlab de un archivo cifrado, que contiene la información de qué estimulación debe ser usada en cada sesión experimental (ya sea la primera o la segunda). Este archivo cifrado se utiliza de forma automática también para realizar los análisis. De ahí el carácter triple ciego del estudio.
Entendido lo anterior, se debe aclarar que por lo tanto cada paciente realiza una sesión con sonido activo y otra sesión con sonido placebo/control (sin efectos). La necesidad de controlar el efecto placebo de forma individual en lugar de forma colectiva surge de las características de la propia patología. La afirmación informal de los neurólogos sobre la EP de “no hay dos Parkinson iguales” se traduce en que la mayoría de los estudios científicos donde se evalúa el posible beneficio de
una terapia complementaria, cada sujeto es su propio control.