PAPEL DE CPT1C EN EL ENVEJECIMIENTO

Por primera vez, en este trabajo, se presentan datos acerca del fenotipo de ratones deficientes de CPT1C a largo plazo. Se han recogido datos sobre el peso, la ingesta y la homeostasis de la glucosa desde los 3 meses hasta el año de edad de los animales. A punto final, a los 16 meses se ensayó la memoria de los animales y se analizaron algunos marcadores de envejecimiento a nivel hipotalámico.

La obesidad es un factor de riesgo en enfermedades metabólicas relacionadas con la edad como la diabetes tipo 2, el cáncer y enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, no se conocen los mecanismos que explican los cambios dependientes de la edad en la regulación central del metabolismo que dan lugar a la obesidad. La glucosa en sangre elevada se asocia a la diabetes, mientras que la restricción dietética, asociada a mayor longevidad, reduce la glucosa en sangre. Por ello se planteó la hipótesis de que los efectos tóxicos acumulativos de la glucosa están involucrados de algún modo en el proceso de envejecimiento. Los mecanismos que median los efectos tóxicos acumulativos de la glucosa son sugeridos por dos principios generales de los procesos metabólicos. En primer lugar, los metabolitos inducen la maquinaria

TERMOGÉNESIS POA DHA MBH rRPA Nutrientes ↓Glucosa ↑ Ácidos grasos GLUCEMIA Frío CPT1C

X

inducción de la expresión génica por la exposición a los metabolitos puede implicar una forma de memoria molecular llamada histéresis (Mobbs et al., 1993). Cuando este concepto se aplica a la expresión de genes regulados por glucosa, implica la adopción de un mecanismo por el cual la exposición repetitiva a las exposiciones de glucosa postprandiales conduce a un aumento en la capacidad glucolítica asociado a la edad (acompañado consecuentemente de una reducción en la β-oxidación de los ácidos grasos), que a su vez conduce a un aumento en la generación de estrés oxidativo. Según este mecanismo, la restricción dietética aumenta la longevidad y reduce las patologías asociadas a la edad (Mobbs et al., 2007).

Los ratones deficientes de CPT1C presentan un incremento en el peso corporal asociado a la edad independientemente de un aumento en la ingesta de alimentos. Destacando de este modo una vez más el papel de CPT1C en la regulación del gasto energético. Del mismo modo, estos resultados sugieren que la deficiencia de los ratones KO en la movilización y la oxidación de las grasas resulta en un efecto acumulativo a largo plazo. Los tejidos de estos animales no fueron pesados, sin embargo en las imágenes de los abdómenes se puede apreciar claramente un aumento de los tejidos adiposos de los ratones deficientes de CPT1C, tanto del tejido adiposo epididimal (visceral) como inguinal (subcutáneo). Como se comentaba anteriormente, a priori, parece que una estrategia dirigida a reducir los niveles plasmáticos de glucosa se relacionaría con un menor riesgo de padecer diabetes, sin embargo, dietas con bajo índice glucémico o ricas en alimentos grasos, además de causar mayor daño oxidativo debido a un aporte excesivo de grasas, éstas serán acumuladas de manera ectópica provocando resistencia a la insulina. En este punto cabe destacar que el incremento de peso observado en los ratones CPT1C ocurre bajo alimentación con dieta estándar de laboratorio, por lo que no han estado expuestos a una alimentación excesivamente grasa. Sin embargo, los datos obtenidos hasta los 12 meses de edad de los ratones, sobre la homeostasis de la glucosa, indican que a pesar de tener una mayor ganancia de peso, los ratones CPT1C KO son capaces de mantener la glucemia en la misma medida que los ratones control. Así lo indica la prueba de tolerancia a la glucosa realizada a los siete meses de edad y la prueba de tolerancia a la insulina a los 12 meses, si bien cabe destacar que en la segunda prueba ya aparece una tendencia a mayor resistencia a la insulina. Los valores superiores en la glicemia de los ratones CPT1C KO durante un ayuno realizado a los 6 meses de edad en comparación con los ratones WT, probablemente es debido al incremento de la gluconeogénesis anteriormente descrito.

la función mitocondrial, el daño oxidativo y la inflamación, la mayoría de ellos agraviados en presencia de obesidad (Zhang et al., 2008). Por ello, se procedió al análisis de los niveles de SIRT1, mTOR, BiP y NF-κB en ratones de 16 meses de edad con el fin de averiguar si la ausencia de CPT1C está relacionada con una alteración de estos marcadores. Solamente se encontraron diferencias en fosfo-mTOR, el cual se encuentra aumentado en los ratones CPT1C KO a los 16 meses de edad respecto los animales control, lo que correlaciona perfectamente con la obesidad asociada a la edad que presentan estos ratones. En ningún otro caso se encontraron diferencias entre los ratones deficientes de CPT1C y los correspondientes controles, si bien es cierto que por lo general estos marcadores suelen verse alterados en su mayoría en edades más tardías (Li et al., 2011). Por lo tanto, a nivel hipotalámico y en la edad estudiada, podríamos decir que la ausencia de CPT1C no está relacionada con signos de envejecimiento precoz. Del mismo modo, a pesar de que los resultados obtenidos en la prueba de memoria presentan mucha variabilidad intragrupal, tampoco se observan diferencias en el índice de discriminación observado en los ratones CPT1C KO respecto los WT, ni en el grupo de jóvenes ni en el de viejos, indicando que una posible alteración en los procesos cognitivos de estos animales no es dependiente de la edad.

Figura 75. La ausencia de CPT1C causa obesidad asociada a la edad. La menor oxidación de grasas en el

hígado y en el músculo de ratones, así como la menor movilización de las mismas en el TBE conlleva a un incremento de peso acumulativo en los ratones CPT1C KO. A pesar de que a los 16 meses de edad, los ratones CPT1C KO son más pesados que los controles, no presentan alteraciones en los marcadores de envejecimiento SIRT1, BiP y NF-κB. Hasta los 12 meses de edad manifiestan una adecuada homeostasis de la glucosa, así como de ingesta de alimentos en relación a los ratones control.

JÓVENES