Parte III. Conclusiones sobre la aplicación del método

Aunque el procedimiento ha sido utilizado para estudiar una patología metabólica concreta, podemos extraer algunas conclusiones de orden general respecto a la aplicación del mismo.

La estructura y aplicación del procedimiento es general e independiente del formalismo modelizador utilizado. La única condición que debe cumplir el formalismo modelizador es la de ser capaz de reflejar la no-linealidad de los procesos implicados y la existencia de fenómenos de inhibición y activación "remota". Obedeciendo a este mínimo criterio de complejidad estructural del modelo utilizado, el procedimiento se puede ejecutar utilizando modelos cinéticos convencionales basados en cinéticas derivadas de Michaelis-Menten, modelos GMA o incluso modelos S-System.

La utilización de modelos S-System presenta una ventaja computacional evidente: la optimización del modelo se puede efectuar mediante programación lineal, haciendo uso

-por ejemplo- del algoritmo del Simplex. Esto tiene una gran trascendencia respecto a los tiempos de computación del procedimiento: Prácticamente todo el esfuerzo computacional que requiere el método se consume en la fase de optimización secuencial del sistema.

Los requerimientos de potencia y tiempo de computación para una optimización en base a modelos S-System son muy bajos, pudiendo efectuarse una optimización simple en tiempos del orden de milisegundos incluso para modelos de complejidad media-alta y con ordenadores personales. Sin embargo, para optimización con modelos cinéticos convencionales y GMA, se hace necesario el uso de algoritmos no-lineales de optimización. Esto incrementa rápidamente los tiempos de computación y los requerimientos técnicos, y hace que incluso para modelos de complejidad media los tiempos de computación sean ya del orden de minutos. La importancia de esto se hace manifiesta cuando se descubre que, en general, el procedimiento interactúa con el decisor, y se hacen necesarias varias rondas de optimización para precisar la estructura definitiva del programa de optimización.

Respecto a la aplicación del método sobre enfermedades metabólicas de información completa, parece posible construir programas de exploración precisos siempre que se acceda a información adecuada sobre la enfermedad. Estos programas precisos resultan ser la base para alcanzar buenas soluciones en la fase de exploración.

No es posible adelantar el éxito que puede tener la aplicación del método a enfermedades metabólicas de información incompleta. Se hará necesario desarrollar procedimientos específicos para el análisis de información biomédica y la construcción de hipótesis que sostengan las exploraciones en el caso de este tipo de enfermedades.

Conclusiones

De la expansión multiobjetivo del método podemos extraer las siguientes conclusiones:

La generación del conjunto completo de soluciones eficientes del problema nos permite alcanzar una visión de conjunto de las propiedades y limitaciones del sistema que queremos mejorar. Sin embargo, la multiplicidad de soluciones obtenidas exige el desarrollo de técnicas matemáticas de análisis adicionales, que permita obtener información sobre las propiedades globales del sistema que contienen las soluciones eficientes.

Con el uso de planteamientos derivados de la programación por metas, se puede diseñar un proceso de selección directa de las estrategias de intervención sobre el sistema más adecuadas. Mediante este procedimiento, el biotecnólogo puede incorporar sus preferencias –basadas en su conocimiento sobre las propiedades del sistema y su experiencia al proceso de decisión – a la mejora del sistema. De la aplicación del método a la mejora de propiedades dinámicas en plantas con

bioproceso, podemos extraer las siguientes conclusiones:

Ha sido posible derivar una forma matemática alternativa -integrable en el planteamiento del Método de Optimización Indirecto- para expresar la mejora de propiedades dinámicas de los sistemas.

En el ámbito de la ingeniería de bioprocesos, procesos de optimización haciendo uso del MOI no pueden competir con otras técnicas basadas en el uso de algoritmos estocásticos no lineales a la hora de conseguir la máxima aproximación al óptimo global. Sin embargo, el método tiene una serie de ventajas que lo hacen muy operativo y que le permiten complementar a estos métodos más potentes –y computacionalmente más costosos- a la hora de llevar a cabo procesos integrados de diseño y mejora de plantas con bioproceso.

Sobre la aplicación del método al diseño de estrategias terapéuticas en enfermedades

metabólicas, podemos decir:

En el caso de contar con información precisa y suficiente sobre el sistema metabólico y la patología en estudio, parece viable diseñar programas de optimización eficaces para detectar posibles dianas terapéuticas. La calidad y precisión de esta información parecen determinantes para alcanzar resultados satisfactorios.

La formulación y aplicación del “Principio de Mínimo Esfuerzo Farmacológico” ha permitido diseñar un búsqueda, priorización y selección de posibles tratamientos que procura minimizar los efectos perjudiciales del uso de fármacos.

El método, tal y como se plantea, interactúa permanentemente con el biotecnólogo-decisor, y tiene en cuenta sus criterios y experiencia sobre el sistema para refinar la estructura matemática del programa de optimización. En el caso de no disponer de toda la información necesaria sobre el sistema y la deficiencia en estudio –enfermedades metabólicas de información incompleta-, se hará necesario el desarrollo de técnicas adicionales de análisis que permitan suplir esas carencia mediante el estudio de datos biomédicos disponibles y el diseño de experimentos adicionales.

Como resultado final del proceso se obtienen unas soluciones, en las que se detalla una lista de posibles dianas terapéuticas, eficaces para tratar la patología

en solitario o combinadas. Esta información puede ser integrada en procesos convencionales de experimentación farmacológica, permitiendo focalizar y dirigir la búsqueda de posibles compuestos activos para el tratamiento de la enfermedad en estudio.

Como conclusión y en relación a las perspectivas de futuro del método, se pueden hacer las siguientes consideraciones generales:

El uso del método se enfrenta a dos fuentes de imprecisión de sus predicciones bien diferenciadas:

Por un lado, tenemos los problemas de precisión que se derivan de la calidad de los modelos disponibles, la cual a su vez es debida a la inadecuada calidad y cantidad de los datos de los que se ha dispuesto hasta fechas recientes para construir los modelos. Estas limitaciones juegan en contra de la calidad y validez de la información y las previsiones que se obtiene de la utilización del método. Sin embargo, un análisis prospectivo de los avances actuales y previsibles en técnicas experimentales y en métodos de integración de datos permite augurar una mejora progresiva de la calidad y cantidad de los datos metabólicos disponibles, y con ello de la precisión de los modelos que se construyan a partir de ellos.

Por otro lado, existen determinadas fuentes de imprecisión que están relacionadas con características intrínsecas del método –como la agregación de flujos al construir el modelo S-System- y que por esto son inherentes a su aplicación y no pueden ser eliminadas dentro del marco del método.

Aún considerando estas limitaciones –salvables e insalvables-, el MOI se presenta

como herramienta útil y con futuro en el análisis de sistemas metabólicos de diversa

índole.

Esto es así desde un punto de vista operativo, porque al tener unos requerimientos y tiempos computacionales tan bajos puede ser aplicado en procesos de optimización en tiempo real de diversos sistemas biotecnológicos.

Pero también desde el punto de vista del desarrollo y exploración de nuevos conceptos, tales como la definición de estados utópicos metabólicos, la medida de distancias entre estados metabólicos, o el diseño de estrategias de intervención sobre sistemas en estado patológico. En este sentido, los conceptos, ideas y estrategias desarrollados aprovechando las ventajas computacionales de los modelos S-System y la optimización MOI pueden ser trasladados mediante simple transposición a modelos no lineales más complejos, y a métodos estocásticos de optimización más potentes. Esto convierte al método en una herramienta útil más allá de las fronteras que impone el propio formalismo modelizador en que se fundamenta, como entorno idóneo para el desarrollo de conceptos y estrategias de actuación.

Anexo 1. Formalismos modelizadores para sistemas