[ ]
− + − =∑ ∑
= = n j n i o i i i o j j j X X J J Z Min 1 1 λ λ Sujeto a:Restricciones de estado estacionario: 0 =
dt dXi
, i =1,..., n. Fijado valor de actividad para enzima deficiente:
{
n n m}
k X X def k k = , ∈ +1,..., +Restricciones de orden fisiológico:
S i i I i X X X ≤ ≤ , i =1,..., n.
Restricciones de orden toxicológico, y farmacológico:
S j j I j X X X ≤ ≤ , j=n+1,...,n+m.
7.4.5. Reconfiguración lineal del programa de optimización
Tal como aparecen planteado, el programa de optimización no es lineal ni siquiera haciendo uso de la transformación logarítmica en modelos S-System. Esto es debido a que el objetivo no es lineal, y en principio no podría resolverse en el marco de la programación lineal. Pero existe una transformación matemática que permite trasladar este objetivo al ámbito de la linealidad, y que comentamos en el Capítulo 5. Efectivamente, por cada una de los elementos que aparecen sumados en el objetivo (flujos y metabolitos clave) se deben introducir dos variables matemáticas
complementarias -que llamaremos dj+ y dj-- mayores o iguales que 0, y la siguiente
restricción que definen su relación con la función característica a la que sustituyen:
( )
Y d d F d d j n F utp j j j j j j − + + − = +, − ≥0 =1...Donde representa el valor ideal que debería tener la función (en nuestro caso, el
valor de estado sano del metabolito o flujo correspondiente). Una vez incorporadas estas nuevas restricciones al programa, que son complementarias -y no sustitutivas- a las ya planteadas, el objetivo de optimización puede escribirse en términos de estas nuevas variables de la forma siguiente:
utp j
( )
∑
= − + + ⋅ n j i i i d d Min 1 λEn realidad, estas nuevas variables dj+ y dj- miden, para cada función característica
definida, el alejamiento, respectivamente, por encima o por debajo del valor meta que
establece el estado sano. De esta forma, para cada par dj+ y dj-, sólo una de las variables
puede ser diferente de cero en cada solución (está claro: el valor de la función está o por encima o por debajo de la meta marcada, pero no las dos cosas a la vez).
Come se ve, en la función objetivo por metas cada par de variables está multiplicada por un peso, que en principio puede ser el mismo que asignamos a la función a la que sustituyen.
Una vez efectuamos esta transformación matemática, y en el caso de que el conjunto de restricciones sea lineal (o linealizable), el problema queda totalmente linealizado, y puede ser resuelto mediante el algoritmo del Simplex, o cualquier método de resolución de Programación Lineal. Este es el caso de los modelos S-System, de forma que el anterior planteamiento se puede acometer mediante programación lineal haciendo uso del método MOI (Torres et al. 1997).
7.5. Estructura general del procedimiento sistemático de exploración
La idea que nos planteamos es elaborar un procedimiento lo más sistemático posible para abordar el diseño de tratamientos combinados en enfermedades metabólicas desde un punto de vista analítico y predictivo, una vez establecida la estructura matemática de la búsqueda. El esquema que se muestra en la página siguiente ilustra las diferentes fases en las que hemos organizado el procedimiento que se sugería en los apartados anteriores.
Como podemos comprobar, el procedimiento se puede dividir en cuatro bloques operacionales perfectamente definidos:
El primer bloque aglutina las diferentes labores de recopilación que permiten obtener un modelo matemático del sistema metabólico, y la información necesaria para caracterizar la enfermedad objeto de estudio.
En el segundo bloque, a partir de la información procesada, se construye la estructura básica del programa de optimización que modeliza la exploración de tratamientos biomédicos.
El tercer bloque incluye todos los cálculos correspondientes a la computación de las soluciones del programa de optimización, y su análisis desde un punto de vista puramente matemático (estabilidad y robustez).
El cuarto bloque incluye los cálculos concernientes al análisis biológico de las soluciones obtenidas, su selección y ordenación en base a criterios biomédicos, así como la búsqueda de principios activos existentes que respondan a las exigencias de las soluciones seleccionadas.
Cada bloque se compone de varias fases de trabajo claramente diferenciadas. A continuación, pasamos a profundizar en la definición de cada bloque y de las fases que lo componen.
7.5.1. Bloque 1. Recopilación exhaustiva de datos sobre la red metabólica y la patología en estudio
Este bloque de operaciones se compone de los siguientes procedimientos:
Obtención de un modelo matemático del sistema metabólico en estudio: Se trata de desarrollar, buscar o seleccionar un modelo matemático en ecuaciones diferenciales del sistema metabólico en estudio, que describa con un nivel de detalle adecuado los procesos bioquímicos que lo constituyen.
Caracterización de la enfermedad: Esta fase es esencialmente documental. En ella, una vez se decide sobre qué enfermedad se pretende acometer la exploración, se realiza una búsqueda bibliográfica exhaustiva sobre el sistema metabólico y la patología con el propósito de identificar varias informaciones esenciales para la construcción del programa de optimización:
Las bases genéticas de la enfermedad, es decir qué enzima o enzimas presentan una deficiencia, y cómo afecta esto a los parámetros que caracterizan el funcionamiento de las mismas (Cuánto aumenta o disminuye la actividad de la enzima).
El mecanismo metabólico que provoca la manifestación de los síntomas de la enfermedad. Se trata de localizar qué metabolitos y/o flujos, que ven modificados sus valores por efecto de la deficiencia, provocan los síntomas más graves de la enfermedad. No sólo se trata de localizarlos, sino de asignarles una importancia relativa como causantes de los síntomas y de la gravedad de estos.
Las interrelaciones de la red en estudio con el resto del metabolismo, con la finalidad de poder establecer intervalos de valores seguros para los flujos e intermediarios de la red que minimicen los efectos que las modificaciones operadas en la ruta producen sobre el resto del metabolismo.
Como se puede adivinar, este proceso puede ser largo y complejo, y es vital para la correcta modelización del problema. Cuanta más completa sea la información disponible sobre la enfermedad, más descriptivo será el programa, y mejores resultados se obtendrán.
En el caso de enfermedades metabólicas de información incompleta, una parte de esta información es desconocida, lo que puede dificultar seriamente la construcción del programa de optimización. Para abordar este tipo de enfermedades haciendo uso del procedimiento expuesto, se hace necesario el desarrollo de herramientas adicionales de análisis de la información biomédica disponible, que permitan construir hipótesis razonables que cubran las lagunas de información existentes (Curto et al 1998, Guebel y Torres 2004). Por ello, en lo que sigue se centra el desarrollo y exposición del procedimiento en el caso de las enfermedades metabólicas de información completa, y queda para futuros trabajos su adaptación para enfermedades más complejas.