Periodo 2007-2008: Desarrollo de nuevas dianas terapéuticas

En el año 2003 se aprobó el uso clínico de T-20 o enfuvirtida, un fármaco de la familia de los inhibidores de la fusión. Si bien su mecanismo de acción era diferente al de los antirretrovirales utilizados hasta entonces, los inconvenientes inherentes a su vía de administración relegaron su uso a situaciones muy concretas. En los años 2007 y 2008 surgieron fármacos antirretrovirales de nuevas familias, más potentes, de administración oral y bien tolerados. Entre ellos destacan los inhibidores de la integrasa y del correceptor CCR5.

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir es el único componente aprobado de esta familia para el tratamiento de la infección por VIH, aunque otros miembros de esta clase de antirretrovirales están siendo evaluados. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la integración del ADN viral sintetizado por la transcriptasa inversa entre el ADN cromosómico de la célula humana. Como consecuencia de ello, se abortan los pasos posteriores necesarios para la replicación del virus y la infección de nuevas células. La eficacia clínica de raltegravir fue demostrada en los estudios BENCHMRK 1 y 2.28 Ambos ensayos multicéntricos fueron realizados de forma paralela. Se incluyeron un total de 699 pacientes con resistencia documentada frente a AN, NN e IP. Los participantes fueron asignados de forma aleatoria para recibir raltegravir o placebo además de una combinación optimizada de antirretrovirales. La carga viral media basal del VIH era entre 4,5-4,7 log10 copias/mm

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y el recuento medio de linfocitos CD4 de 102-140 mm3. En la semana 48 del estudio, el 62% de los pacientes en la rama tratada con raltegravir y el 33% de la rama asignada a placebo presentaban una carga viral menor a 50 copias/mm3. Los recuentos de linfocitos CD4 aumentaron 109 células/mm3 en la rama de pacientes tomando raltegravir en comparación con 45 células/mm3 en la rama de pacientes tomando placebo. Los resultados de estos estudios llevaron a la aprobación del fármaco para su uso en pacientes previamente expuestos y con resistencias a otros antirretrovirales.

Inhibidores del correceptor CCR5

Dentro de esta familia, maraviroc es actualmente el único fármaco aprobado para el tratamiento de la infección por VIH. El correceptor CCR5 (CCR5) se encuentra presente en la superficie celular y participa en el proceso de entrada del VIH al interior de la célula. Se ha observado que las personas con una delección de ambas copias de los genes codificantes del CCR5 son relativamente resistentes a la infección por VIH.57 Este descubrimiento fue el que

motivó el desarrollo de moléculas antagonistas del CCR5. En los estadios iniciales de la infección por VIH, el virus utiliza predominante el CCR5 aunque el uso del correceptor CXR4 (CXR4) cobra importancia en estadios avanzados de la enfermedad. Dado que maraviroc no es activo frente a virus con tropismo exclusivo CXR4, es preciso realizar un ensayo de tropismo viral previamente al inicio del tratamiento con este fármaco. La eficacia de maraviroc fue comprobada en los estudios MOTIVATE 1 y 2.29 En ellos se incluyeron 1,049 pacientes con infección crónica por VIH y tropismo viral CCR5. Los participantes habían sido tratados previamente o tenían resistencia a AN, NN e IP y presentaban una carga viral de VIH >5,000 copias/mm3 con una media de 72,400 copias/mm3. El recuento medio de linfocitos CD4 era 169 células/mm3. Los voluntarios fueron asignados aleatoriamente a recibir una pauta de maraviroc una vez al día, maraviroc dos veces al día o placebo. Cada una de estas pautas incluía además un tratamiento antirretroviral combinado de base, seleccionado según la historia del paciente y según pruebas de resistencias a fármacos. La eficacia y seguridad de las diferentes pautas se evaluaron a las 48 semanas. En ese momento, la reducción media de la carga viral con respecto a las cifras basales, fue mayor con maraviroc que con placebo: -1,66 y -1,82 log10 copias/mm

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con las pautas de administración de una y dos veces al día respectivamente versus -0,80 con placebo en el estudio MOTIVATE 1. En el estudio MOTIVATE 2 la reducción media fue -1,72 y 1,87 log10 copias/mm

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versus –0,76 con placebo. Un número mayor de pacientes recibiendo maraviroc una o dos veces al día consiguió cargas virales del VIH menores a 50 copias/mm3 (42% y 47% respectivamente versus 16% en el grupo placebo en el MOTIVATE 1 y 45% en ambos grupos de maraviroc versus 18% del grupo placebo en el MOTIVATE 2). El incremento de las cifras de linfocitos CD4 también fue mayor con maraviroc administrado una o dos veces al día que con placebo (incremento de 113 y 122 versus 54 células/mm3 respectivamente en el MOTIVATE 1; 122 y 128 versus 69 células/mm3 respectivamente en el MOTIVATE 2). La frecuencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos.

Durante estos últimos años de investigación del tratamiento antirretroviral, se ha consolidado la tendencia de la época previa y se ha añadido un nuevo dato revolucionario: la posibilidad de tratar con éxito pacientes infectados por virus multirresistentes, para los que se habían agotado las opciones terapéuticas. La aparición simultánea de 4 nuevos fármacos (darunavir, etravirina, raltegravir y maraviroc), dos de ellos de nuevas familias, diseñados para ser activos frente a virus resistentes a los fármacos anteriormente disponibles, ha permitido el tratamiento con éxito de virtualmente todos los pacientes atendidos en las consultas. Puede afirmarse que en la actualidad existe un régimen eficaz para todos los pacientes, el problema está en la selección del más adecuado en cada circunstancia. Con esa finalidad, orientar en la selección, se elaboran y actualizan las Guías clínicas sobre tratamiento antirretroviral.