Como se ha detallado anteriormente, las células madre presentan una plasticidad mucho mayor de lo que se pensaba. En el caso de las células ma- dre de la médula ósea, la variedad de tipos celulares en los que se pueden di- ferenciar in vitro es extraordinariamente amplia (Grove et al., 2004; Mimeault y Batra, 2006; Tögel y Westenfelder, 2007). Además, en los apartados anteriores se han recogido numerosos ejemplos de estos fenómenos de plasticidad in vi-
vo, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas (Wilson y Trumpp,
2006). Dichos ejemplos demuestran cómo las células derivadas de la médula ósea pueden dar lugar –ya sea mediante fenómenos de fusión o de transdife- renciación- a células propias de otros órganos.
Puesto que la sangre tiene acceso a todos los tejidos corporales, no es descabellado pensar que las células madre –incluyendo las de la médula ósea- puedan utilizarla como vehículo de transporte y que los fenómenos de plastici- dad celular descubiertos a finales de los noventa no sean tan sorprendentes,
sino que formen parte de las propiedades características de las células madre (Álvarez-Dolado, 2007).
Los mecanismos de detección de los fenómenos de plasticidad celular empleados en la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha presentan numerosas características comunes, y son análogos a los utilizados en esta Tesis Doctoral. En ellos, la identificación de los cambios en el destino celular se consigue mediante el trasplante –intravenoso (Eglitis y Mezey, 1997; Brazelton et al. 2000, Corti et al., 2002; Weimann et al., 2003; Magrassi et al., 2007; Pri- ller et al., 2007; Johansson et al., 2008; Recio et al, 2011), intrahepático (Mas- sengale et al., 2005; Espejel et al., 2009) o intraperitoneal (Mezey et al., 2000; Corti et al., 2002; Álvarez-Dolado et al., 2003; Corti et al., 2004)- de células de la médula ósea de un animal adulto, genéticamente identificables, en hospeda- dores adultos o neonatos a los que se les ha eliminado previamente la médula ósea. Esta ablación se consigue en la mayoría de los casos mediante radiacio- nes ionizantes (Eglitis y Mezey, 1997; Brazelton et al. 2000, Corti et al., 2002; Weimann et al., 2003; Massengale et al., 2005; Johansson et al., 2008; Recio et al, 2011), pero también mediante agentes químicos (Magrassi et al., 2007; Espejel et al., 2009;) o en modelos animales con un déficit genético que impide la correcta biogénesis de la médula ósea (Mezey et al., 2000; Nygren et al., 2008). En todos los casos, es necesario un trasplante de médula ósea que permita la reconstrucción de todos los linajes celulares sanguíneos confirmán- dose el éxito del trasplante por medio de la supervivencia de los animales re- ceptores y la evaluación del grado de quimerismo sanguíneo de las células trasplantadas.
La identificación de las células procedentes de la médula ósea del do- nante se puede realizar de diversas maneras. En la mayor parte de los experi- mentos se emplean animales donantes transgénicos que expresan constituti- vamente en sus células -o en poblaciones de interés- la proteína fluorescente verde, amarilla o roja (GFP, YFP o RFP5), o también la enzima β-galactosidasa (Álvarez-Dolado et al., 2003; Recio et al. 2011). Alternativamente, también se
5 Del inglés Green Fluorescent Protein, Yellow Fluorescent Protein y Red Fluorescent
usan células procedentes de un donante macho que, tras su trasplante en hembras receptoras, pueden ser detectadas mediante un marcaje específico para el cromosoma Y (Eglitis y Mezey, 1997; Mezey et al., 2000). En otros ca- sos, las células que se van a trasplantar se pueden detectar transfectándolas con factores virales que impliquen la expresión de un marcador determinado (Priller et al., 2007). En todos estos casos, los resultados sugieren que células de la médula ósea pueden experimentar un proceso gradual que lleva consigo una migración, una conversión a un nuevo fenotipo y la adquisición de funcio- nes características del tejido en el que finalmente se encuentran.
Finalmente, es importante señalar que en todos los estudios realizados hasta la fecha, las células madre de la médula ósea pueden tener un origen hematopoyético o estromal y además no se ha llegado a determinar con exacti- tud si las células implicadas en estos procesos son directamente las células madre de la médula ósea o células originadas a partir de éstas. Por todo ello, de aquí en adelante nos referiremos a ellas como células derivadas de la médula ósea (CDMO).
En muchos casos no están claros los detalles subyacentes a la plastici- dad celular de las CMA, quedando aún muchos interrogantes. Lo que sí está claro es que el uso terapéutico de las células madre de la médula ósea consti- tuye una estrategia prometedora para múltiples enfermedades degenerativas con dianas muy diversas, como las distrofias musculares, los infartos de mio- cardio, las enfermedades hepáticas crónicas, la diabetes de tipo 1 y 2, así co- mo alteraciones hematopoyéticas, de los ojos, de la piel o de los riñones, o también enfermedades nerviosas, como es el caso de las enfermedades de Parkinson o de Alzheimer (Mimeault y Batra, 2006; Álvarez-Dolado, 2007).
A continuación, se hará un breve análisis de las características y funcio- nalidad de las células madre adultas de los órganos y tejidos objeto de esta Tesis Doctoral -sistema nervioso central (SNC) y músculo estriado-, con espe- cial énfasis en la contribución de las células de la médula ósea a los mismos.